Ph.d.-afhandlingen udgår fra Center for Psykiatrisk Grundforskning, Psykiatrisk Hospital i Århus.
Formålet var at undersøge, om der er risiko for P-glykoproteinmedierede lægemiddelinteraktioner mellem psykofarmaka over hjerne-blodbarrieren. Fokus var på risperidon og nortriptylin. Studierne viste at:
-
Risperidon, 9-OH-risperidon og nortriptylin stimulerede P-glykoproteinmedieret ATPase aktivitet in vitro som tegn på at stofferne er P-glykoprotein substrater.
-
Administration af nortriptylin til P-glykoprotein-knock-out-mus gav en hjerne/serum-koncentrationsratio, der var 1,6 gange værdien for kontrolmusene.
-
Administration af risperidon til P-glykoprotein-knock-out-mus gav en hjerne/serumkoncentrationsratio, der var 14 gange større end i kontrolmusene. Dette indikerer, at P-glykoprotein bidrager til den lave risperidon koncentration i hjernen.
-
Administration af P-glykoprotein-inhibitorerne cyklosporin A og verapamil i høje doser til rotter blokerede P-glykoprotein-medieret nortriptylin transport svarende til ca. 50% og 100%, respektive.
-
Risperidon og nortriptylin administreret i doser, der gav serumkoncentrationer svarende til terapeutisk niveau hos mennesker, gav ingen signifikante ændringer i koncentrationsgradienter over hjerne-blodbarrieren.
Det konkluderes, at P-glykoprotein-medierede lægemiddelinteraktioner over hjerne-blodbarrieren mellem psykofarmaka og P-glykoprotein-inhibitorer administreret i høje doser forekommer, mens interaktioner mellem de undersøgte psykofarmaka administreret i relevante doser ikke kunne påvises. Studiet tyder hermed på, at risikoen for forekomst af klinisk betydningsfulde interaktioner mellem psykofarmaka i relation til P-glykoprotein er begrænset.
Korrespondance: Thomas Broeng Ejsing , Skejby Vænge 113C,
DK-8200 Århus N.
E-mail: dehsret@hotmail.com
Forsvaret fandt sted den 8. november 2005.
Bedømmere: Flemming Bach, Kim Dalhoff og Per Plenge .
Vejledere: Kristian Linnet og Raben Rosenberg .