Familiære kardiomyopatier - molekylære studier af aktinmutationer der forårsager familiær hypertrofisk kardiomyopati og familiær dilateret kardiomyopati

Ph.d.-afhandlingen udgår fra Molekylærmedicinsk Forskningsenhed på Skejby Sygehus, og har til formål at undersøge de molekylære mekanismer bag hypertrofisk og dilateret kardiomyopati, som er de mest almindelige, nedarvede hjertesygdomme. I hjerteaktin, et af de kendte sygdomsgener, er der identificeret otte forskellige mutationer i patienter, der alle giver anledning til en aminosyresubstitution. Generelt giver missense-mutationer ofte anledning til forkert foldede proteiner, hvilket kan have alvorlige konsekvenser for cellen. Listen over humane sygdomme, der involverer fejlagtigt foldede proteiner, er hastigt voksende.

Hidtil har studier af kardiomyopati været fokuseret på den defekte sarkomerenhed i myokardiet forårsaget af inkorporerede mutante sarkomerproteiner, og hypoteser for en molekylær patologi er derfor bygget herpå. For at teste hypotesen at proteinfoldningsvejen spiller en rolle for udviklingen af kardiomyopatierne, blev proteinsyntesen af de mutante aktinmolekyler og den efterfølgende færdigfoldning undersøgt.

Ved hjælp af in vitro-translationsforsøg blev det påvist, at visse af aktinvarianterne har nedsat evne til at binde til chaperoninet TRiC. Disse proteiner har ydermere en nedsat evne til at folde korrekt. De misfoldede aktinvarianter blev mærket med ubiquitin, men ikke som ventet nedbrudt af proteasomet. I stedet ophobedes de i uopløselige aggregater og kunne ses i cellelinjer, der udtrykte aktinvarianterne som aggregater i cytosolen i stedet for at blive inkorporeret i aktinfibre.

Studiet argumenterer for hypotesen, at sygdommen kan forårsages af nedsat foldning af aktin med efterfølgende ophobning af cytotoksiske aggregater i cellen.