Finnålsaspirationscytologi ved mammografiscreening

Introduktion: I år 2000 blev et kvalitetssikringsprojekt for den præoperative mammadiagnostik introduceret i Danmark. Programmet er baseret på European guidelines for quality assurrance in breast cancer screening and diagnosis, hvor der blandt andet blev introduceret fem cytologiske diagnoseklasser. Formålet med den aktuelle undersøgelse var at evaluere dette program i en screeningspopulation specielt med henblik på at vurdere, om finnålsaspirationscytologi (FNAC) som førstevalg fortsat er et brugbart redskab i den præoperative diagnostik, eller om man bør foretrække grovnålsbiopsi som førstevalg.

Materiale og metoder: 767 kvinder fik på Mammograficentret, Odense Universitetshospital foretaget FNAC fra 783 læsioner. Alle FNAC blev sammenlignet med den endelige histologiske diagnose. Ni statistiske kvalitetsparametre blev udregnet i henhold til de europæiske retningslinjer.

Resultater: I alt 66% af de i alt 783 FNAC fik en malign cytologidiagnose med korrekt svar i 99% af de afgivne diagnoser. Fire læsioner var falsk positive og repræsenterede alle benigne vækstforstyrrelser. De kirurgiske indgreb i relation hertil bestod i excisionsbiopsi/lumpektomi. For otte af de ni indbyrdes afhængige statistiske kvalitetsmål ligger værdierne inden for de anbefalede grænseværdier. Specificiteten falder som eneste parameter uden for de anbefalede grænseværdier.

Konklusion: Selvom specificiteten i det aktuelle studie er lavere end anbefalet, vurderes det, at brugen af FNAC som førstevalg i tripeldiagnostikken er et udmærket redskab.

I det tidligere Fyns Amt er kvinder i aldersgruppen 50-69 år blevet tilbudt mammografiscreening hvert andet år siden november 1993. Tripeltesten er hovedhjørnestenen i udredningsprocessen [1] og består af palpation, billeddiagnostik (mammografi og/eller ultralydsskanning) samt nålebiopsi. Nålebiopsien kan enten være en finnålsapirationscytologi (FNAC) eller en grovnålsbiopsi. Hvis alle led i tripeltesten viser benigne forhold, kan man undlade operation, hvorimod cancerdiagnosen anses for sikker, hvis alle led viser malignitet. Er der diskordans mellem de tre testudsagn, kræves yderligere diagnostik, og det anbefales oftest, at forandringen fjernes mhp. definitiv histologisk diagnose, med mindre en ny billeddiagnostik eller fornyet biopsi forventes at kunne give en konklusiv diagnose [1].

Mange steder er man gået over til kun at bruge grovnålsbiopsi eller både grovnålsbiopsi og FNAC for at få en større diagnostisk sikkerhed [2-4].

I Fyns Amt bruges imidlertid fortsat FNAC alene som førstevalg. Den er nem, hurtig, billig og nærmest smertefri for patienten, og der er derudover mulighed for bedre sampling fra hele tumor.

Formålet med denne undersøgelse var at undersøge, om FNAC som førstevalg fortsat er et brugbart redskab i den præoperative diagnostik, eller om man bør foretrække grovnålsbiopsi som førstevalg. Sekundært har vi ønsket at beskrive den efterfølgende procedure hos patienter med en initialt inkonklusiv (uegnet, atypisk eller malignitetssuspekt) FNAC.

Udgangspunktet for undersøgelsen er et forslag til et kvalitetssikringsprojekt, der omhandler den præoperative mammadiagnostik, som er udarbejdet af en arbejdsgruppe, der blev nedsat i år 2000 på foranledning af Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologis Kvalitetsudvalg. Man valgte at lægge sig op ad den engelske model (National Health Service Breast Screening Programme 1993) for at have et sammenligningsgrundlag [5]. Senere er de statistiske kvalitetsmål blevet optaget i Danish Breast Cancer Cooperative Groups (DBCG) forskrifter [1].

Materiale og metoder

I perioden 01.01.2001-31.12.2005 fik i alt 120.818 kvinder fra Fyns Amt foretaget mammografiscreening. I alt 1.823 kvinder (1,5%) blev indkaldt til udredning pga. suspekt fund ved mammografiscreeningen, og heraf fik 767 kvinder foretaget FNAC fra i alt 783 læsioner. Til undersøgelsen er der brugt data fra Fyns Amts Patientadministrative System.

Perioden 01.01.2001-31.12.2005 er valgt for at sikre, at de fem diagnostiske cytologiklasser (C1: uegnede, C2: benigne, C3: atypiske, C4: malignitetssuspekte og C5: maligne) blev brugt korrekt og konsekvent samt for at sikre, at man havde opnået en god erfaring med tripeldiagnostikken.

Alle FNAC blev sammenlignet med den endelige histologiske diagnose. I de tilfælde, hvor FNAC blev gentaget i udredningsforløbet, er beregningerne foretaget på prøven med den »mest maligne« diagnose. Da tallene kun inkluderer tal fra screeningsprogrammet, er det muligt at sammenligne FNAC med de europæiske anbefalinger. For at undersøge validiteten af FNAC har vi udregnet ni statistiske parametre, som afspejler kvaliteten af anvendelse af FNAC som led i tripeldiagnostikken. Parametrene er udregnet efter forskrifterne i European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis [6, se definition af de ni statistiske parametre].

Resultater

I Tabel 1 ses bl.a., at 516 (66%) af de i alt 783 FNAC fik en malign (C5) diagnose. De sidste 267 (34%) fordelte sig nogenlunde ligeligt på de resterende fire grupper med en lille overvægt i den uegnede gruppe (C1). Der forelå en endelig histologisk diagnose på 753 (96%) ud af 783 cases. I de 30 (4%) cases, hvor der ikke fandtes en histologisk diagnose, blev 28 cases afsluttet, idet den oprindelige læsion ikke kunne genfindes ved fornyet klinisk undersøgelse og mammografi. FNAC-diagnoserne på de 28 cases fordelte sig med 17 C2-diagnoser, ni C1-diagnoser og to C3-diagnoser. De to resterende FNAC-diagnoser var to C5-diagnoser, hvoraf den ene kvinde ikke ønskede yderligere udredning/opfølgning, og den anden kvinde fik palliativ strålebehandling pga. dissemineret lungecancer.

Endvidere ses i Tabel 1, at 510 (99%) ud af 514 maligne cytologidiagnoser viste sig at være korrekte. De fire læsioner som var falsk posit ive repræsenterede alle benigne vækstforstyrrelser i form af to tilfælde med fibroadenomatose, et radialt ar og en duktal hyperplasi. De definitive kirurgiske indgreb ved de falsk positive cytologisvar bestod i excisionsbiopsi/lumpektomi.

Otte ud af 41 (20%) benigne cytologidiagnoser viste sig at stamme fra maligne tumorer. På grund af diskordans i tripeldiagnostikken blev disse tumorer fjernet. De var alle højt differentierede carcinomer på nær en, og de fordelte sig som et duktalt carcinoma in situ, et tubulært karcinom, to lobulære karcinomer og fire duktale karcinomer.

Cirka halvdelen af de uegnede og atypiske cytologidiagnoser var maligne. I alt 117 (16%) ud af 753 forandringer viste sig at være benigne.

I Tabel 2 ses, at for otte af de ni anførte statistiske kvalitetsmål ligger værdierne inden for de anbefalede grænseværdier. Kun specificiteten falder som eneste parameter uden for de anbefalede grænseværdier.

Ved udregning af de statistiske parametre for hvert enkelt år ses i Tabel 3 , at tallene varierer, idet der i 2002 ses et kvalitetsfald inden for især den komplette sensitivitet og uegnet rate i prøver taget fra karcinomer. Efterfølgende bliver kvalitetsparametrene bedre og når samme udgangspunkt i 2005 som i 2001.

I alt 241 FNAC (Figur 1 ) i perioden 2001-2005 blev initialt diagnosticeret C1, C3 eller C4. Heraf fik 102 efterfølgende foretaget en ny FNAC, og 52 fik lavet en grovnålsbiopsi. Af de 102, som fik foretaget en ny FNAC, var denne diagnostisk hos knap 1/3 og fordelte sig med fem benigne (C2) og 27 maligne (C5) diagnoser.

Af de 52 cases, som efterfølgende fik foretaget en grovnålsbiopsi, var resultatet diagnostisk hos halvdelen. Disse bestod af fire benigne (B2) og 22 maligne (B5) histologiske diagnoser. Med diagnostisk menes sikkert benign eller sikkert malign.

I alt 72 patienter fik efter deres første FNAC ikke foretaget yderligere nålebiopsier, men man skred direkte til excisionsbiopsi/lumpektomi. I alt seks patienter blev mastektomeret, fordi de havde yderligere en eller flere tumorer i samme bryst, hvoraf mindst en var diagnosticeret malign. Ni patienter blev afsluttet og returneret til screeningen, idet det suspekte område ikke kunne genfindes ved fornyet mammografisk undersøgelse.

Diskussion

For otte af de beregnede statistiske parametre ligger tallene fra det tidligere Fyns Amt meget tæt på den foretrukne grænseværdi eller endog bedre. Specificiteten er den eneste af de ni parametre, der ligger lavt. Dette medfører desværre, at nogle patienter får foretaget yderligere udredninger og derfor må opleve den hermed følgende belastning.

De fire falsk positive diagnoser repræsenterede alle benigne vækstforstyrrelser. Det er velkendt, at der ved disse læsioner kan ses en betydelig cellulær atypi, som kan være årsag til differentialdiagnostiske vanskeligheder [7].

Specificiteten udtrykker testens evne til at diagnosticere de benigne læsioner korrekt. Det ville være ønskværdigt, at specificiteten var højere, men taget i betragtning, at det totale antal af benigne læsioner er lavt (knap 1/6 kom fra benigne forandringer), drejer det sig reelt om et mindre antal kvinder. Da den falsk positive rate samtidig er lav, beror den lave specificitet fortrinsvis på diagnoserne uegnet, atypisk og malignitetssuspekt, hvor specielt andelen af uegnede er relativt stor. Man kan forestille sig, at diagnosen uegnet må være en mindre belastende information at få for den pågældende kvinde, end hvis diagnosen var enten atypisk eller malignitetssuspekt.

Nærværende undersøgelse behandlede kun cytologidiagnoser og ikke hele tripeltesten. En forudsætning for en konklusiv diagnose er, at alle tre testudsagn er forenelige med malignitet eller benigne forhold [1]. Ud af de fire tilfælde med falsk positiv diagnose var der diskordans mellem de tre testudsagn i et tilfælde, og tripeltesten blev derfor inkonklusiv. To tumorer var ikke palpable. Disse tre patienter fik foretaget excisionsbiopsi. Den fjerde patient fik foretaget lumpektomi og sentinel node -operation.

Ved en kvalitetsvurdering af FNAC er det vigtigt at se samlet på de ni statistiske parametre og ikke blot fokusere på en enkelt kvalitetsparameter, idet tallene indbyrdes afhænger af hinanden. Ændring af en enkelt parameter vil derfor få indvirkning på de andre [6, 8]. Eksempelvis vil den falsk negative rate øges, hvis man forsøger at bedre specificiteten, og resultaterne i forhold til kvalitetsparametrene vil sandsynligvis blive bedre, hvis man i et screeningsprogram vælger kun at aspirere fra palpable læsioner [1, 6, 8]. Det er af afgørende betydning for kvaliteten af et screeningsprogram, at det tværfaglige team er velfungerende, idet systemet er meget følsomt over for ændringer i det diagnostiske setup så som udskiftninger i personalegruppen, indførelse af nyt apparatur med videre. Der ses i Tabel 3 et markant kvalitetsfald fra 2001 til 2002, som herefter langsomt bedres, således at kvaliteten i 2005 igen er på samme niveau. Årsagen til dette kvalitetsfald var formentlig en personalerokering i det tværfaglige diagnostiske team i samme periode. Som det ses i Tabel 3, bedres kvaliteten herefter i takt med, at det nye diagnostiske team opnår ekspertise og rutine. Dette bekræfter, hvor følsomt det diagnostiske setup er over for ændringer. Det er vigtigt med løbende monitorering af kvalitetsparametrene, så det hermed bliver muligt at gribe ind tidligere. I håndteringen af den enkelte patient er det særdeles vigtigt med et tæt tværfagligt samarbejde og hyppige konferencer.

Som nævnt i indledningen er man mange steder gået over til kun at bruge grovnålsbiopsi eller både grovnålsbiopsi og FNAC for at få en større diagnostisk sikkerhed [2-4]. Årsagen til dette kan være, at der kræves en stor ekspertise af både punktør og patolog i forbindelse med henholdsvis prøvetagning og diagnostik af FNAC. Desuden er grovnålsproceduren blevet mere forfinet med bedre udstyr, og endelig vil den stigende anvendelse af neoadjuverende behandling betyde et øget behov for præoperativ bestemmelse af bl.a. østrogenreceptorniveauet, progesteronreceptorniveauet og human epidermal vækstfaktor-receptor 2-overekspression [2-4, 8] i hvert fald til de større tumorer. Der vil dog fortsat være behov for FNAC, som specielt er velegnet til små læsioner, som er dominerende i en screeningspopulation, og i øvrigt er det også muligt at lave immuncytokemisk receptorbestemmelse samt fluorescensmærket in situ-hybridiseringsanalyse på FNAC-materiale.

Denne artikel konkluderer, at FNAC vurderes at være et udmærket redskab som førstevalg i tripeldiagnostikken, selv om specificiteten er lav, og at den falder inden for rammerne for god diagnostik. Her ses bort fra mikroforkalkninger, som man i Fyns Amt hidtil har behandlet kirurgisk med excisionsbiopsi uden forudgående nålebiopsi. Man vil dog nu gå over til stereotaktisk biopsitagning.

Hvis en FNAC initialt er uegnet, atypisk eller malignitetssuspekt, skal den efterfølgende procedure vurderes af et multidisiplinært team, men chancerne for at opnå en konklusiv diagnose øges, hvis der efterfølgende anvendes grovnål i stedet for FNAC. Dette gjaldt specielt i dette studie for C3-diagnosen.

Summary

Quality assurance in fine needle aspiration cytology of mammography screening

Ugeskr Læger 2009;171(34):2379-2382

Introduction: In the year 2000 a quality assurance programme for the preoperative breast diagnostics was introduced in Denmark. The programme was based on the "European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis" where - among other measures - five cytological diagnostic classes were introduced. The aim of this study was to evaluate the quality assurance programme in a screening population to determine whether fine needle aspiration cytology (FNAC) as first choice remains a useful tool in the preoperative diagnostics, or if needle core biopsy should be the first-choice treatment.

Material and methods: 767 women had FNAC performed from a total of 783 lesions at the Mammography Clinic, University Hospital Odense. All FNACs were compared with the final histology diagnosis. Nine statistical parameters were calculated according to the European guidelines.

Results: A total of 66% of the 783 FNACs had a malignant cytology diagnosis, which in 99% of the cases turned out to be the correct diagnosis. Four lesions were false positives all of which represented benign proliferative breast diseases. The surgical procedures in these cases were either excisional biopsy or lumpectomy. The values of eight of the nine mutually dependent statistical parameters of quality scored within the recommended threshold values. Specificity was the only parameter that fell outside the recommended threshold values.

Conclusion: Although specificity in our study is lower than recommended, we find that the use of FNAC as first-choice in triple diagnostics is a useful tool.

Birte Engvad, Afdeling for Klinisk Patologi, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C.
E-mail: birte.engvad@ouh.regionsyddanmark.dk

Antaget: 19. november 2008

Interessekonflikter: Ingen