Fire års erfaringer med sentinel node-operation ved brystcancer

Introduktion: Sentinel node (SN)-teknik er i stigende grad blevet indført i brystkirurgien til statuering af aksillen. Hidtidige erfaringer har vist, at SN-teknik er lige så nøjagtig som aksildissektion. Her fremlægges resultaterne fra 47 måneders prospektiv registrering af SN-operationerne.

Materiale og metoder: I perioden fra den 1. februar 2001 til den 31. december 2004 blev 838 patienter, svarende til 63% af de patienter, der blev behandlet for primær mammacancer, opereret med SN-teknik. SN er blevet detekteret ved hjælp af farvestof og isotop. Hvis SN ikke blev detekteret, blev der foretaget aksildissektion. SN blev undersøgt peroperativt med frysemikroskopi. Patienter, som ved fryseundersøgelsen fik påvist metastaser blev aksildissekeret ved samme operation. Blev metastasen først påvist ved paraffinundersøgelsen blev aksildissektionen foretaget ved et senere indgreb.

Resultater: Sentinel node blev detekteret hos 91%. Detektions- raten steg signifikant i løbet af perioden. 86 (25%) af patienterne med metastase til SN havde falsk negative resultater af fryseundersøgelser. Af disse fik 75 foretaget aksildissektion ved en senere operation. Hos 50 patienter (6%) blev der fjernet en ekstraaksillær lymfeknude, som i tre (0,4%) tilfælde ændrede patientens sygdomsstatus. I løbet af observationsperioden fandtes recidiv hos tre patienter.

Konklusion: Resultaterne af vores undersøgelse viser, at vi lever op til international standard ved SN-teknik. Vi mener, at kirurgens erfaring har stor betydning for detektionsraten. Herudover finder vi, at løbende kvalitetskontrol er nødvendig, således at man kan gribe ind ved manglende opfyldelse af kvalitetskriterier.

I de seneste år er den kirurgiske behandling af brystkræft blevet ændret, således at flere og flere kvinder får foretaget brystbevarende operation i stedet for mastektomi, ligesom man i stigende grad har indført sentinel node (SN)-teknik til statu-ering af aksillen [1, 2].

Kvinder, der får foretaget aksildissektion, har 30-80% risiko for at få problemer med armen i form af lymfødem, nedsat bevægelighed af skulderen, sensibilitetsforstyrrelser eller smerter. I flere arbejder har man påvist, at risikoen for disse komplikationer er mindre efter SN-operation end efter traditionel aksildissektion [2-4]. SN-teknik har i adskillige undersøgelser vist sig at være lige så nøjagtig, når man skal forudsige aksilstatus, som regelret aksildissektion har været [2, 4, 5]. I dette arbejde gøres der rede for 47 måneders erfaring med SN-teknik.

Vi foretog den første SN-operation i sommeren 1999, og efterfølgende fik 91 patienter foretaget SN-operation med aksilbackup. Resultaterne af denne serie viste, at afdelingen levede op til Danish Breast Cancer Group (DBCG)-standard med en detektionsrate af SN på over 80% og en falsk negativ rate på under 3,3%. Den 1. februar 2001 tog vi konsekvensen af dette og indførte som rutine SN-operation uden aksilbackup.

Metode
Inklusionskriterier

Patienter med biopsiverificeret unicentrisk brystkræft med en præoperativt ultrasonisk vurderet tumorstørrelse på mindre end 30 mm (fra 1. september 2004 mindre end 40 mm) og uden kliniske eller ultrasoniske tegn på spredning til aksillymfeknuder fik tilbud om SN-operation. I starten ekskluderedes patienter, som havde fået foretaget primær excisionsbiopsi, men fra den 1. september 2001 inkluderedes også denne gruppe patienter. Siden den 1. april 2002 har kvinder, som fik foretaget mastektomi på grund af udbredt duktalt carcinoma in situ (DCIS), ligeledes fået tilbudt SN-operation. Fra den 1. september 2004 har kvinder med multifokale, men ikke multicentriske tumorer fået tilbudt SN-operation. Multifokalitet har vi defineret som flere tumorer inden for samme segment, og multicentricitet har vi defineret som tumorer i flere segmenter.

Skintigrafi

Alle patienterne fik dagen forud for operationen foretaget lymfeskintigrafi med injektion af 2 × 15 MBq 99mTc-Nanocoll omkring tumoren eller i en eventuel biopsikavitets vægge. Fra den 1. september 2004 ændredes injektionsstedet til at være subareolært.

Farvestof

Hovedparten af patienterne fik injiceret 0,5-1,0 ml Patent Blue peritumoralt eller i en biopsikavitetsvægge. Fra den 1. september 2004 ændredes injektionsstedet til at være subareolært suppleret med en dråbe dermalt over tumor.

Teknik

Sentinel node blev fundet vejledt af både gammaprobe og farvestof, idet en lymfeknude blev defineret som SN, hvis tælletallet var mere end dobbelt så højt som baggrunden (tælletal over leveren) og/eller lymfeknuden var blå eller havde et afferent blåt lymfekar. Vi har tilstræbt kun at fjerne tre SN; blev der fundet flere end seks SN, blev der foretaget fuld aksildissektion.

Patologi

SN blev undersøgt peroperativt i overensstemmelse med DBCG's retningslinjer. Efter den 1. januar 2003 blev der også foretaget immunfarvning på frysesnittene. Siden den 1. marts 2004 har afdelingen deltaget i International Breast Cancer Study Group's (IBCSG) mikrometastase (MM)-studie, hvor SN blev undersøgt med betydelig flere snit.

Metastaserne blev defineret som makrometastaser, hvis de var større end 2 mm, og mikrometastaser, hvis de var mindre end eller lig med 2 mm og større end 0,2 mm eller havde flere end ti celler. Metastaser som var mindre end ti celler blev registreret som enkeltcellemetastaser.

Videre operation

Fandt man ikke SN eller var der maligne celler i lymfeknuden ved frysemikroskopien, blev der foretaget aksildissektion umiddelbart. Hos patienter med DCIS blev der dog ikke foretaget aksildissektion, hvis SN ikke blev fundet.

Blev der ved den efterfølgende paraffinundersøgelse af SN påvist metastaser, som ikke var fundet ved frysemikroskopiundersøgelsen, blev patienten reopereret med aksildissektion.

Anden lokalisation af SN

Afslørede lymfeskintigrafien en SN med en anden lokalisation end aksillen, blev denne forsøgt fjernet, hvis aksil-SN'en var uden metastase ved frysemikroskopi, eller hvis den ikke kunne lokaliseres, i sidstnævnte tilfælde blev der samtidig foretaget fuld aksildissektion.

Resultater

I perioden fra den 1. februar 2001 til den 31. december 2004 fik 838 patienter, svarende til 63% af alle patienter opereret for primær mammacancer, inklusive 18 patienter med DCIS, foretaget SN-operation. Medianalderen var 59 år (28-98 år), mediantumorstørrelsen var 15 mm (1-70 mm) og hovedparten af patienterne havde invasivt duktalt karcinom (Figur 1).

Detektion

I hele perioden blev SN detekteret hos 764 patienter, hvilket giver en detektionsrate på 91%. I 2001 var detektionsraten 85%, i 2002 var raten 88%, i 2003 92% og i 2004 96% (Figur 2). Detektionsraten er signifikant forbedret år for år (χ2 = 20,10; sikkerhedsgrænser (df) = 3; p = 0,000). Vi har mediant fjernet to SN (spændvidde 1-6). Hos 254 (30%) patienter blev der fjernet en enkelt SN.

Karakteristik af sentinel node

I alt 638 patienter, der tegnede sig for 84% af de detekterede SN, havde en SN med en radioaktivitet, der var mindst det dobbelte af baggrunden (hot), hos 563 patienter (74%) var SN både hot og blå, mens 126 patienter (17%) havde en SN, som alene var blå eller havde et tilførende blåt lymfekar.

DCIS

Hos 18 patienter var den endelige diagnose DCIS, i to tilfælde fandtes positiv SN (en var en enkeltcellemetastase, og der blev ikke foretaget aksildissektion, en var en makrometastase til SN, og de 12 øvrige lymfeknuder var uden metastaser). Flere patienter blev opereret med mastektomi og SN på grund af udbredt DCIS præoperativt og fik postoperativt diagnosticeret foci med invasiv cancer.

Frysemikroskopi/paraffinundersøgelse

Hos 86 patienter (25% af de aksilpositive patienter, 10% af alle patienter) viste en frysemikroskopi negativt resultat, mens en efterfølgende paraffinundersøgelse viste metastaser (falsk negativ fryseundersøgelse). Femoghalvfjerds fik foretaget aksildissektion ved en senere operation. De resterende 11 fordelte sig således: fire patienter fik konstateret lungemetastaser, tre patienter fravalgte yderligere operation og tre patienter deltog i MM-studiet og blev randomiseret til »ingen aksildissektion«. En patient med DCIS havde en enkeltcellemetastase.

I 52 tilfælde (60%) drejede det sig om mikrometastaser, 11 (13%) kunne kun ses ved immunohistokemisk undersøgelse.

Efter indførelse af rutineimmunohistokemi pr. 1. januar 2003 faldt antallet af falsk negative SN ved fryseundersøgelse til 23% af de aksilpositive patienter, hvilket er signifikant mindre end i de to foregående år, hvor falsk negativ-raten var 35% (χ2 = 5,21; df = 1; p = 0,022). Andelen af patienter med metastasebærende SN og falsk negativt frysesnit var højere blandt de patienter, der indgik i MM-projektet (otte ud af 20 mod 25 ud af 97) end blandt de patienter, der ikke indgik i MM-studiet. Forskellen er dog ikke signifikant (χ2 = 1,66; df = 1; p = 0,198).

Metastaser

I alt 344 patienter (41%) havde metastaser til SN. Hos 193 patienter (56%) fandtes kun metastase til en SN, heraf var 81 (42%) mikrometastaser, og af disse var ni enten enkeltcellemetastaser eller alene fundet ved immunohistokemi. Hos 151 patienter fandtes der flere metastatiske lymfeknuder. Af disse havde de 23 (15%) kun en mikrometastase i SN (heraf fire enkeltcellemetastaser). Hos patienter med metastaser til en SN så man flere tilfælde med kun mikrometastaser end hos patienter med metastaser til flere SN (χ2 = 28,71; df = 1; p = 0,000) (Figur 3).

I 209 af de 344 tilfælde med metastaser var der udtaget mere end en SN. I 91% af disse var der metastaser til den eller de mest hotte eller blå SN. I to tilfælde (0,6%) var der metastase til en klinisk suspekt lymfeknude, som hverken var hot eller blå.

Sentinel node lokaliseret uden for aksillen

I 110 tilfælde (13%) viste skintigrafien opladning andre steder end i aksillen. Halvtreds patienter (6%) fik fjernet en ekstraaksillær lymfeknude. I tre tilfælde (0,4%) ændrede det patientens kræftstadie

Recidiv

Observationsperioden var maksimalt 47 måneder. I denne periode blev der hos tre patienter (0,35%) fundet yderligere aksilsygdom.

Diskussion

SN-teknikken har hurtigt vundet indpas i brystkirurgien. De fleste eksperter inden for området er enige i, at konceptet er valideret tilstrækkeligt til at være guldstandard [1, 2, 6]. Der er dog forsat diskussion om en række elementer såsom certificering i SN-teknik, patientselektion og injektionsteknik.

I vores undersøgelse var der en signifikant (p < 0,001) forbedring af detektionsraten over tid, hvilket underbygger vigtigheden af, at den enkelte kirurg optrænes i proceduren (Figur 2). DBCG har udfærdiget retningslinjer for certificering af afdelinger med hensyn til SN-proceduren [7]. Der er ikke anført noget om certificering af den enkelte kirurg. Vi har i vores afdeling valgt, at kirurger uden erfaring i SN-teknik superviseres gennem de første 20 procedurer for at undgå aksilbackup, alene for at følge principperne om oplæring. For at denne oplæringsperioden ikke skal tage for lang tid, må det kræves, at der foretages et rimeligt antal procedurer i afdelingen. Herudover er det vigtigt at vedligeholde kompetencen, og den enkelte kirurg bør som minimum foretage 4-6 SN-procedurer pr. måned [2, 8-10].

I tilfælde hvor man præoperativt har konstateret DCIS med udbredte forandringer (> 40 mm) vil man ofte tilbyde mastektomi, men hermed har man forpasset muligheden for at foretage SN-diagnostik. En del af disse patienter viser sig ved endelig mikroskopi at have en invasiv cancer, og mange anbefaler derfor SN-teknik til denne gruppe patienter [11, 12]. Baseret på disse studier har vi tilbudt SN til patienter med udbredt DCIS, som nødvendiggjorde mastektomi.

I vores undersøgelse har vi anvendt en kombination af farvestof og isotop til detektion af SN. Dette har forbedret vor detektionsrate, idet vi hos nogle patienter har fundet en blå, men ikke hot lymfeknude og hos andre fundet en hot, men ikke blå lymfeknude. I litteraturen har det været debatteret, hvilken teknik der var den optimale. Det ser ud til, at detektionsraten øges ved anvendelse af to tracere [10, 13, 14]. Ved en forespørgsel er det blevet konstateret, at op mod 90% af de amerikanske kirurger bruger en kombinationsteknik [6]. Der er enighed om, at samtidig anvendelse nedsætter falsk negativraten [6, 10].

I vores undersøgelse blev isotop og farvestof i starten injiceret enten peritumoralt eller i vævet omkring en biopsikavitet. Da man i flere undersøgelser påviste, at detektionsraten forbedres ved injektion intradermalt eller peri/subareolært, og man samtidig påviste, at lymfedrænagen går til de samme SN i aksillen, ændrede vi pr. 1. september 2004 injektionsstedet til at være subareolært [10, 14, 15]. Vi opnåede herved en forbedret detektionsrate. Ved subareolære/subdermale injektionsteknikker opdager man sjældnere mammaria interna-lymfeknuder [2, 13, 14]. Vi har i vores opgørelse tre tilfælde, hvor ikkeaksillære SN har ændret patientens kræftstadie. Dette er mindre end 1% af tilfældene med metastaser. Vi har foreløbig konkluderet, at gevinsten ved subareolær injektion i form af øget detektionsrate for aksillære SN er større end gevinsten ved en mulig »opgradering« af enkelte patienter. P>

Ved mikroskopi fandtes metastasebærende SN hos 344 patienter (41,1%). Dette er i overensstemmelse med resultaterne i andre undersøgelser [4, 5, 15], hvori man har fundet metastatiske lymfeknuder hos 30-75% afhængigt af tumorstørrelsen. Vi fandt mikrometastase hos 104 patienter ud af 344 positive SN (30%). Dette svarer til, hvad Veronesi et al fandt i deres opgørelse (34%) [4].

Ved den peroperative frysemikroskopiske undersøgelse blev der fundet en falsk negativ rate på 25% af aksilpositive patienter svarende til 10% af hele populationen, hvilket er i overensstemmelse med resultaterne i andre arbejder, hvori man har fundet en falsk negativ-rate på 0-43% [2, 5]. Efter indførelse af immunohistokemisk undersøgelse på frysesnit er falsk negativ-raten faldet signifikant i vores undersøgelse. Ulempen ved immunhistokemisk undersøgelse er, at man i nogle tilfælde påviser enkeltcellemetastaser, som kun kan ses ved denne metode, og hvis kliniske betydning er ukendt.

I vores arbejde har vi fundet tre recidiver (0,35%). Observationstiden er dog meget kort. Der foreligger endnu ikke resultater fra randomiserede undersøgelser, men resultaterne fra en større opfølgningsundersøgelser viste en recidivrate på 0,25% efter en median opfølgningstid på 31 måneder [17].

Konklusion

Resultaterne af vores undersøgelse viser, at vi lever op til international standard ved SN-teknik. Undersøgelsen viste i lighed med resultaterne i andre studier, at indførelse af proceduren kræver oplæring. Vi mener, at kirurgens erfaring har større betydning for detektionsraten end nogen anden faktor. Vi mener derfor, at ud over certifikation af institutionen bør den enkelte kirurg også certificeres. Herudover finder vi, at løbende kvalitetskontrol er nødvendig, således at man kan gribe ind ved manglende opfyldelse af kvalitetskriterier.

Hanne Galatius, Brystkirurgisk Klinik, Hørsholm Sygehus, DK-2970 Hørsholm. E-mail: haga@fa.dk

Antaget: 26. oktober 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Cand.scient. Anders Galatius takkes for hjælp til databehandling.