Føtal og neonatal alloimmun trombocytopeni er en mulig fatal tilstand

Formålet med denne statusartikel om føtal og neonatal alloimmun trombocytopeni (FNAIT) er at beskrive sygdomsmekanismen, incidensen og diagnostikken og at give anbefalinger for behandling samt at diskutere FNAIT-screening.

FNAIT er den hyppigste årsag til svær føtal og neonatal trombocytopeni og er en væsentlig årsag til intracerebral blødning hos mature, i øvrigt raske, nyfødte med potentielt svære handikap eller død til følge [1].

Sygdomsmekanismen ved FNAIT er analog til hæmolytisk sygdom hos den nyfødte, hvor fosterets erytrocytter destrueres af moderens erytrocytantistoffer.

Ved FNAIT er der føtomaternel uforligelighed for et eller flere føtale trombocytantigener, human platelet antigens (HPA), som fosteret har arvet fra faderen, men som ikke er til stede hos moderen. Uforligeligheden kan give anledning til maternel alloimmunisering. De maternelle immunglobulin G-antistoffer kan via placenta passere til fosterets cirkulation, hvor de bindes til fosterets antigenpositive trombocytter. De antistofsensibiliserede trombocytter vil derefter blive fjernet fra fosterets cirkulation via monocyt-makrofag-systemet - hovedsageligt i milten. Dette kan føre til alvorlig trombocytopeni hos fosteret eller det nyfødte barn med deraf følgende øget blødningstendens [1].

HPA er genetisk bestemte strukturelle forskelle, polymorfier, i forskellige glykoproteiner, der hovedsageligt er udtrykt på trombocytmembranen. HPA er nummereret i kronologisk orden efter det tidspunkt, hvor de er beskrevet i litteraturen. Der er i dag 12 velkarakteriserede antigener, der indgår i seks di-allele systemer med kodominant autosomal arvegang. Det hyppigst forekommende antigen i hvert system kaldes a og det andet b. HPA-1a (tidligere Zwa eller PlA1 ) [2, 3] er det først beskrevne i litteraturen og er af stor klinisk betydning.

Immuniseringen kan finde sted tidligt i graviditeten, idet HPA er påvist på fosterets trombocytter fra 16. graviditetsuge [4]. Det er endog muligt, at immuniseringen kan ske allerede sidst i første trimester, idet det er påvist, at beta3-integrin (GPIIIa), hvor bl.a. HPA-1a er lokaliseret, er udtrykt på villi i syncytiotrofoblaster, som er i direkte kontakt med moderens blod. Det er ligeledes muligt, at afstødninger fra syncytiotrofoblastens mikrovesikler til moderens cirkulation kan give anledning til alloimmuniseringen [5].

Blandt europæere skyldes ca. 75% af FNAIT-tilfældene immunisering rettet mod HPA-1a [6]. Omkring 2% af europæere er negative for HPA-1a (trombocyttype: HPA-1b). Hovedparten af de HPA 1a-negative gravide vil bære et HPA-1a-positivt foster, idet ca. 98% af alle individer er HPA-1a-positive. Kun ca. 10% af de HPA-1a-negative kvinder, som er gravide med et HPA-1a-positivt foster, bliver immuniserede, og næsten alle har en bestemt vævstype (DRw52a eller HLA-DRB3*01:01) [7, 8].

INCIDENS OG KLINIK

Svær FNAIT (< 50 mia. trombocytter/l) forekommer relativt sjælden, idet incidensen er ca. 1 ud af 1.700 graviditeter [7], svarende til omkring 40 tilfælde pr. år i Danmark. 4-24% af FNAIT-tilfældene forekommer i forbindelse med første graviditet [9] i modsætning til hæmolytisk sygdom hos nyfødte, der næsten altid optræder i forbindelse med de følgende graviditeter. Den øgede blødningstendens ses typisk omkring fødselstidspunktet eller i timerne efter, hvor barnet får hæmoragisk diatese med petekkier, ekkymoser eller hæmatomer og sjældnere blødning fra slimhinder og organer. Trombocytkoncentrationen er ofte meget lav (< 20 mia./l) ved fødslen og kan falde yderligere i de første levedøgn [10]. Bortset fra blødningstendensen er barnets øvrige kliniske tilstand ofte upåfaldende. I 10-30% af FNAIT-tilfældene opstår der intracerebral blødning, der har dødelig udgang hos ca. 30% [3]. Den intracerebrale blødning kan finde sted allerede intrauterint, hvilket hyppigst sker mellem 30. og 35. graviditetsuge [11]. I litteraturen er angivet, at de cerebrale blødninger i op til 80% af tilfældene sker in utero [12, 13]. Mindre hyppigt forekommer hydrocephalus, føtal anæmi og intrauterin død ved FNAIT [3].

DIAGNOSTIK

Mistanken om FNAIT i en familie opstår således ofte umiddelbart ved fødslen eller i timerne efter på grund af ovennævnte kliniske og laboratoriemæssige fund. De vigtigste differentialdiagnoser er autoimmun trombocytopeni hos moderen og infektion hos barnet. Den endelige FNAIT-diagnose stilles ved påvisning af HPA-antistoffer i moderens serum, rettet mod barnets trombocytantigener. Desværre er der trods indførelse af nye sensitive teknikker fortsat tilfælde af FNAIT, hvor HPA-antistoffer ikke kan påvises på fødselstidspunktet [2, 14]. I disse situationer kan påvisning af HPA-uforligelighed mellem mor og barn være et vigtigt diagnostisk bidrag.

BEHANDLINGSSTRATEGIER
Postnatal behandling

Når diagnosen foreligger, behandles barnet med HPA-forligelige trombocytter. Hvis moderen også har anti-HLA-antistoffer i plasma, anvendes desuden trombocytter, der er HLA-forligelige og bestrålede for at forhindre transfusionsrelateret graft-versus-hostsyg Trombocytkoncentrationen måles oftest dagligt, indtil barnets trombocytkoncentration er stabiliseret på et acceptabelt niveau (> 30 mia./l) eller stigende. I de fleste tilfælde opnås dette inden for to uger [13].

Hvis forligelige trombocytprodukter ikke kan fremskaffes, kan der anvendes vaskede og bestrålede trombocytter høstet fra moderen. Trombocytterne vaskes for at fjerne moderens antistofholdige plasma. I akutte situationer med svær trombocytopeni påbegyndes behandlingen straks med trombocyttransfusioner fra tilfældigt udvalgte donorer.

Behandling med intravenøst immunglobulin (IVIG) synes at have effekt, men stigningen i trombocytkoncentration ses først efter ca. et døgn [2].

Antenatal behandling

Hos gravide kvinder, der tidligere har født et barn med FNAIT, og hvor barnefaderen er heterozygot for det pågældende HPA, kan fosterets trombocyttype bestemmes på DNA isoleret fra chorionvillusbiopsier, der er udtaget tidligt i graviditeten. Dette medfører mulighed for antenatal behandling eller abort inden 12. graviditetsuge. Nyligt publicerede data viser, at det nu er muligt at foretage HPA-1a-gentypning på frit foster-DNA i en blodprøve fra moderen, analogt til prænatal RhD-type-bestemmelse [15]. Målet med antenatal behandl ing er at forebygge svær trombocytopeni og dermed intracerebral blødning. Der eksisterer ikke randomiserede, kontrollerede, kliniske undersøgelser, hvor man har påvist den optimale antenatale behandling af FNAIT [2]. Der anvendes hovedsageligt tre behandlingsstrategier: 1) IVIG-behandling af moderen under graviditeten eventuelt kombineret med kortikosteroid samt forløsning ved kejsersnit 2-3 uger før terminen, 2) forløsning ved kejsersnit 2-3 uger før terminen eller 3) intrauterine trombocyttransfusioner samt forløsning vaginalt eller ved kejsersnit. Sidstnævnte behandlingsstrategi kræver ugentlige intrauterine transfusioner af HPA-forligelige trombocytter. På flere centre har man efterhånden forladt denne behandling på grund af høj risiko for fosterdød [13, 16].

I Danmark har behandlingen gennem mange år været centraliseret på Rigshospitalet. Behandlingsstrategien har været antenatal behandling med IVIG hver tredje uge, påbegyndt i graviditetsuge 22 og efterfulgt af forløsning ved kejsersnit 2-3 uger før terminen; tilsyneladende med god effekt, idet ingen af ca. 50 behandlede kvinder har født børn med intracerebral blødning.

Flere observationelle undersøgelser tyder på en mulig sammenhæng mellem IVIG-behandling med eller uden kortikosteroid af moderen og stigning i fosterets trombocytkoncentration med nedsat risiko for intracerebral blødning. Effekten af denne behandling er dog ikke dokumenteret i kontrollerede undersøgelser [2, 16]. Tabel 1 giver en oversigt over diagnosticering og forslag til behandling af FNAIT.

INDFØRELSE AF SCREENING FOR FNAIT I DANMARK

Det er generelt anerkendt, at FNAIT er underdiagnosticeret. Dette skyldes formentlig manglende kendskab til den forskelligartede kliniske præsentation og forekomst af milde og asymptomatiske tilfælde [10, 14]. I Danmark behandles 5-10 patienter årligt under graviditeten. Det forventede antal af gravide med antistoffer ville ud fra en forekomst på 1:1.700 være omkring 40 om året. Det diagnosticerede antal kan ikke estimeres nationalstatistisk, da der ikke findes en entydig International Classification of Diseases 10-kode til denne problemstilling; men der er med meget stor sandsynlighed tale om en betydelig underdiagnosticering.

I en nyere screenings- og interventionsundersøgelse fra Norge inkluderede man flere end 100.000 gravide. Alle HPA-1a-negative med HPA-1a-antistoffer blev tilbudt kejsersnit 2-4 uger før terminen, og der var ved fødslen HPA-forligelige trombocytter parat til transfusion til barnet. Resultaterne tyder på, at denne behandlingsstrategi kan reducere risikoen for intracerebral blødning og fosterdød med 75% [7]. Indførelse af denne strategi synes at være omkostningseffektiv [17, 18]. Alvorlige tilfælde af FNAIT med intracerebral blødning, der medfører hjerneskade eller død, forekommer med cirka samme hyppighed eller lidt hyppigere end fenylketonuri (PKU). Alle danske nyfødte er siden 1975 blevet screenet for PKU [19]. Det er derfor værd at diskutere, om man i Danmark burde indføre screening for FNAIT i lighed med screeningen for PKU. I Holland overvejes indførelsen af en sådan screening [20]. Det vigtigste argument for screening er, at hjerneblødning er en så alvorlig komplikation, at selv en marginal gevinst kan være uhyre vigtig for barnet og dets familie. Da de samfundsmæssige omkostninger i forbindelse med omsorg for et hjerneskadet barn ofte beløber sig til 1 mio. kr. eller mere pr. år, er der grund til at antage, at et screenings- og opfølgningsprogram desuden vil være samfundsøkonomisk rentabelt.

Selv om resultaterne fra Norge synes at være ganske lovende, er der tale om en ikkerandomiseret kohorteundersøgelse med en kontrolgruppe fra et historisk datamateriale. Den sundhedsmæssige effekt af det norske program er derfor usikker. Da evidensen for alternative antenatale behandlingsstrategier hovedsageligt er baseret på observationelle undersøgelser [3], er der i dag heller ingen konsensus om den antenatale behandling.

Evidensen for såvel screening som prænatal behandling er således ikke optimal, og der er derfor behov for flere undersøgelser med højeste evidensgrad. Randomiserede undersøgelser baseret på et positivt udfald svarende til ca. 1:1.700 vil dog være en udfordring at gennemføre, idet disse vil kræve omkring 250.000 gravide i hver arm.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Ellen Birkerod Morling Taaning , Klinisk Immunologisk Afdeling, Vævstypelaboratoriet, Rigshospitalet, Tagensvej 20, 2200 København N. E-mail: ellen.morling.taaning@rh.regionh.dk

Antaget: 22. februar 2011

Først på nettet: 25. april 2011

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. Bussel JB, Primiani A. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: progress and ongoing debates. Blood Rev 2008;22:33-52.
2. Serrarens-Janssen VML, Semmekrot BA, Novotny VMJ et al. Fetal/neonatal allo-immune thrombocytopenia (FNAIT): past, present, and future. Obstet Gynecol Surv 2008;63:239-52.
3. Rayment R, Brunskill S, Stanworth S et al. Antenatal interventions for fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD004226.Gruel Y, Bolzard B, Daffos F et al. Determination of platelet antigens and glycoproteins in the human fetus. Blood 1986;68:488-92.
4. Gruel Y, Bolzard B, Daffos F et al. Determination of platelet antigens and glycoproteins in the human fetus. Blood. 1986; 68:488-92.
5. Kumpel BM, Sibley K, Jackson DJ et al. Ultrastructural localization of glycoprotein IIIa (GPIIIa, beta3 integrin) on placental syncytiotrophoblast microvilli: implications for platelet alloimmunization during pregnancy. Transfusion 2008;48:2077-86.
6. Ghevaert C, Campbell K, Walton J et al. Management and outcome of 200 cases of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion 2007;47:901-10.
7. Kjeldsen-Kragh J, Killie MK, Tomter G et al. A screening and intervention program aimed to reduce mortality and serious morbidity associated with severe neonatal alloimmune thrombocytopenia. Blood 2007;110:833-9.
8. Williamson LM, Hackett G, Rennie J et al. The natural history of fetomaternal alloimmunization to the platelet-specific antigen HPA-1a (PlA1, Zwa) as determined by antenatal screening. Blood 1998;92:2280-7.
9. Skogen B, Killie MK, Kjeldsen-Kragh J et al. Reconsidering fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia with a focus on screening and prevention. Expert Rev Hematol 2010;5:559-66 .
10. Roberts I, Stanworth S, Murray NA. Thrombocytopenia in the neonate. Blood Rev 2008;22:173-86.
11. Murphy MF. Antenatal screening for fetomaternal alloimmune thrombocytopenia: an evaluation using the criteria of the UK National Screening Committee. Br J Haematol 2000;111:726-32.
12. Spencer JA, Burrows RF. Feto-maternal alloimmune thrombocytopenia: a literature review and statistical analysis. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2001;41:45-55.
13. Murphy MF, Bussel JB. Advances in the management of alloimmune thrombocytopenia. Br J Haematol 2006;136:366-78.
14. Tiller H, Killie M, Skogen B et al. Neonatal alloimmune thrombocytopenia in Norway: poor detection rate with nonscreening versus a general screening programme. BJOG 2009;116:594-8.
15. Scheffer PG, de Haas M, Oepkes D et al. Non-invasive fetal gentyping of human platelet antigen HPA 1a using cell-free fetal DNA isolated from maternal blood. Vox Sang 2010;99(suppl 1):73.
16. van den Akker ESA, Oepkes D. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22:3-14.
17. Killie MK, Kjeldsen-Kragh J, Husebekk A et al. Cost-effectiveness of antenatal screening for neonatal alloimmune thrombocytopenia. BJOG 2007;114:588-95.
18. Killie MK, Kjeldsen-Kragh J, Husebekk A et al. Cost-effectiveness analysis of screening for neonatal alloimmune thrombocytopenia was based on invalid assumption. BJOG 2008;115:413-4.
19. Biokemisk screening for medfødt sygdom hos nyfødte. København: Sundhedsstyrelsen, 2008.
20. Kamphuis M, Paridaans N, Porcelijn L et al. Screening in pregnancy for fetal or neonatal alloimmune thrombocytopenia: systematic review. BJOG 2010;DOI: 10.1111