Forholdet mellem placebovirkning og spontan bedring i antidepressive forsøg

I kliniske forsøg med antidepressiv medicin finder man store ændringer i placebogrupperne. Ændringerne kan skyldes såvel spontan bedring som en egentlig placebovirkning. I artiklen foretages der en vurdering af dokumentationen for en egentlig placebovirkning i ambulant behandling af unipolar depression. Selv om der ikke foreligger eksperimentel evidens, er der omfattende indicier for en egentlig placebovirkning. Det diskuteres, om det er meningsfuldt at kræve evidens for placebo som et løst og uafklaret begreb med vekslende bestanddele.

Placebogrupper opnår betydelig symptombedring i antidepressive forsøg. Det har været almindeligt at omtale ændringer i placebogrupper som placebovirkning, men ændringerne kan skyldes såvel spontan bedring som en egentlig placebovirkning. Der er især kommet fokus på dette forhold, efter at man i en nylig publiceret metaanalyse [1] af samtlige kontrollerede forsøg (med forskellige) lidelser, hvori der indgik såvel en placebogruppe som en ubehandlet kontrolgruppe, ikke fandt dokumentation for en egentlig placebovirkning. På denne baggrund kunne man stille spørgsmålet, om hele symptombedringen i placebogrupper i antidepressive forsøg skyldes spontan bedring af lidelsen, hvilket vil sige, at placebo er temmelig kraftesløs? I artiklen belyses dette spørgsmål i forhold til voksne, ambulante patienter med unipolar depression.

Forholdet mellem medicin- og placebogrupper

Der foreligger nu særdeles mange metaanalyser af virkningen af antidepressiv behandling, måske flere end der er primærstudier. I den klassiske opgørelse foretaget af Depression Guideline Panel i 1993 [2] konkluderes det, at tricykliske antidepressiva (TCA) gennemsnitlig resulterede i en responsrate på 51,5% hos ambulante, depressive patienter med en forskel på 21,3% til placebo. Respons defineres som mindst 50%'s symptomnedgang på Hamiltons Depressionsskala (HamD), eller tilsvarende bedømmerskalaer, og opgørelsen sker i forhold til alle patienter, der indgår i undersøgelsen (intention-to-treat-data ), hvilket også gælder i de følgende analyser. Undersøgelsesperioden er normalt 4-8 uger. I en nyere opgørelse af alle 75 kontrollerede undersøgelser med ambulante depressive patienter i perioden 1981-2000 [3] fandtes en gennemsnitlig responsrate i placebogruppen på 29,7% (standarddeviation (SD) 8,3%; spændvidde 12,5-51,8%) mod 50,1% (SD 9,0%; spændvidde 31,6-70,4%) i gruppen af patienter, der modtog den mest virksomme medicin i undersøgelsen. Man fandt voksende responsrate i placebogruppen over perioden svarende til en øgning på syv procentpoint pr. tiår, mens forskellen mellem placebo og medicinsk behandling omtrent forblev den samme.

I tre metaanalyser har man inddraget såvel offentliggjorte som ikkeoffentliggjorte forsøg ud fra oplysninger fra det amerikanske Food and Drug Administration (FDA)-register [4, 5] eller ved at bede medicinalfirmaer om data for sammenligningsmedicinen (TCA) i tregrensundersøgelser i forbindelse med godkendelse af nye præparater [6]. I den første metaanalyse [4] med 45 undersøgelser og 8.731 patienter fandt man en gennemsnitlig symptomreduktion på HamD i placebogruppen på 30,9% mod hhv. 40,7% og 41,7% i grupperne, der fik ny medicin og sammenligningsmedicin. I den anden metaanalyse [5] med 38 undersøgelser og 6.944 patienter blev resultatet direkte udregnet ud fra faktisk symptomnedgang på HamD, der for medicin gennemsnitlig var på ca. ti skalapoint mod ca. otte i placebogrupperne, svarende til at placebo opnåede en virkning på 82% af medicinens. I den tredje metaanalyse [6] med 32 undersøgelser og 4.314 patienter var symptomreduktionen i placebogruppen på 31% mod 42% i TCA-gruppen med 31% af patienterne med respons i placebogruppen mod 46% i TCA-gruppen svarende til en forskel på 15 procentpoint. Behandlingseffekten i disse metaanalyser er nok lidt mindre, men placebovirkningen er på linje med den, der er fundet i opgørelser, der alene omhandler offentliggjorte undersøgelser.

Ud fra FDA-materialet [4] fandt man sammenhæng mellem højere initial symptomscore og mindre symptomændring (i absolutte værdier) på HamD [7] for placebogrupperne, mens det forholdt sig omvendt i medicingrupperne. Der var også en klar sammenhæng mellem højere initial sværhedsgrad og sandsynlighed for at opnå signifikant behandlingseffekt i undersøgelsen [7]. I metaanalysen af kontrollerede forsøg i perioden 1981-2000 [3] fandt man imidlertid ingen sammenhæng mellem initial sværhedsgrad og placeboændring opgjort som responsrate.

Ud fra sådanne metaanalyser kan det konkluderes, at i ambulant behandling af unipolar depression opnår placebogrupper i gennemsnit en responsfrekvens eller symptomreduktion på omkring 30% med en forskel til medicingrupper på 10-20 procentpoint. Udtrykt på anden måde opnår placebogrupper ændringer svarende til 60-80% af ændringerne i medicingrupperne. Placebovirkningen er imidlertid stærkt varierende.

Kontrollerede studier af placebo og ingen behandling

Den bedste måde at undersøge forholdet mellem spontan bedring og egentlig placebovirkning på er naturligvis kontrollerede studier med såvel placebo- som kontrolgrupper uden behandling. Hrobjartsson & Gøtzsche [1] fandt fem undersøgelser af depression med såvel placebokontrol som ingen behandling [8-12] i deres litteratursøgning indtil 1998. I en opdateret søgning (11. juli 2004) med de samme søgeord kombineret med depression i PubMed og PsycINFO blev der ikke fundet nyere undersøgelser (Tabel 1 ).

Kun en af undersøgelserne omhandler initial behandling med antidepressiv medicin, den indiske undersøgelse [9] med svært deprimerede patienter, der boede i et landdistrikt, var analfabeter, næppe havde forhåndskendskab til antidepressiv medicin og kun fik meget begrænset lægekontakt. Hverken placebogruppen eller den ubehandlede gruppe opnåede bedring i denne undersøgelse.

Undersøgelserne giver intet grundlag for at vurdere forholdet mellem placebovirkning og spontan bedring hos depressive patienter under almindelige behandlingsbetingelser.

Undersøgelser af spontan bedring

I undersøgelser af depressioners spontanforløb er der fundet medianværdier for varigheden af en depressiv episode på 3-12 måneder [14]. De højeste tal er fundet i kliniske stikprøver og de laveste i epidemiologiske undersøgelser, ligesom varigheden tiltager med depressionens sværhedsgrad [14]. Undersøgelserne illustrerer, at spontan bedring vil kunne spille en betydelig rolle for placebogruppeændringer, men de stærkt varierende resultater og den anderledes opgørelsesmetode (ud fra diagnostiske kriterier) umuliggør en direkte sammenligning med resultater fra antidepressive forsøg.

Man har forsøgt at besvare spørgsmålet om forholdet mellem spontan bedring og egentlig placebovirkning ud fra antallet af patienter med stabil respons i antidepressive forsø g. I en analyse ud fra materialet fra den ovennævnte metaanalayse af tregrensforsøg [6] fandt man et tilsvarende mønster for stabil bedring i placebo- og TCA-grupperne [15], hvilket får forfatterne til at konkludere, at resultaterne sandsynligvis i væsentlig grad afspejler spontan bedring. Konklusionen bygger imidlertid på den antagelse, at placeboreaktioner er ustabile, og denne antagelse er tvivlsom [16].

En anden strategi består i at sammenligne med ændringer i ventelistegrupper, hvilket har været anvendt i nogle undersøgelser af psykoterapeutisk depressionsbehandling [17, 18]. Psykoterapi og medicin er fundet at give tilsvarende resultater over for lettere til moderate depressive tilfælde (HamD-værdier < ca. 25) [19, 20], og det er nærliggende at drage sammenligninger mellem patienter, der modtager de respektive behandlingsformer.

I en metaanalyse af 19 randomiserede studier med 221 ambulante patienter på venteliste [17] fandt man en gennemsnitlig symptomreduktion på HamD på 11,9%, dvs. ca. en tredjedel af den gennemsnitlige ændring i placebogrupper i antidepressive forsøg [4, 6].

Kirsch & Sapirstein [18] fandt tilsvarende resultater beregnet ud fra standardiserede før-efter-effektværdier. Ud fra deres datamateriale kunne ca. en fjerdedel af den medicinske behandlingseffekt forklares med medicinens specifikke virkning, en fjerdedel med spontan bedring og halvdelen med placebovirkning.

Psykoterapiundersøgelser med ventelistekontrol omhandler patienter med lettere depression end dem, der indgår i antidepressiv forskning [19], men denne forskel vil næppe gøre den spontane bedring mindre blandt psykoterapiklienter. Der er således fundet hurtigere spontan remission [14] såvel som større placebogruppeændringer [7] ved lettere depression.

Indicier for placebogene faktorer

De to centrale grupper af placebogene faktorer omtales almindeligvis som hhv. forventningsfaktorer og terapeut-patient-forholdet/den terapeutiske alliance [21]. Der har været omfattende forskning i disse faktorers betydning i psykoterapien, men meget lidt forskning i forbindelse med medicinsk behandling af depression.

I en sammenlignende undersøgelse af medicin og psykoterapi med 250 patienter, det såkaldte NIMH-depressionsbehandlingsprojekt [22], fandt man, at patientens forhåndsforventninger til behandlingen korrelerede med behandlingsresultatet, og at dette også var tilfældet for medicin- og placebogrupperne særskilt [23]. Derudover har der været fokus på betydningen af forventningsfaktorer i forbindelse med spørgsmålet om blindhed i placebokontrollerede forsøg med antidepressiva. Patienter og behandlere kan ofte kende forskel på medicin og placebo ud fra bivirkninger [24], hvilket vil kunne påvirke deres forventninger til behandlingen. I en Cochrane-rapport har man undersøgt virkningen af antidepressiv medicin i forhold til aktiv placebo i form af atropin [25], der giver lignende bivirkninger som TCA, ud fra ni studier med 751 patienter. Opgjort som standardiseret forskel mellem grupperne d (dvs. forskellen mellem de to gruppers middelværdier divideret med den statistisk samlede (pooled) standarddeviation) var effekten af medicin gennemsnitligt 0,39; hvis en atypisk undersøgelse blev udeladt, faldt den til 0,19, hvilket er væsentligt under de gængse effektstørrelser for medicinsk depressionsbehandling på omkring 0,50 [24]. I en metaanalyse af fluoxetinbehandling af depression [26] fandt man en korrelation mellem procentdelen af patienter, der registrerede bivirkninger, og kliniker- og patientbedømt effekt på hhv. 0,85 og 0,96. Sådanne fund kunne indicere, at brud på blindheden spiller en rolle for resultaterne i antidepressive forsøg, hvilket indirekte støtter betydningen af forventningsfaktorer.

I en ældre oversigt over syv undersøgelser af medicinsk eller blandet medicinsk og psykologisk behandling af neurotiske angsttilstande og depressive tilstande [27] fandt man, at patientens sympati for lægen i alle tilfælde havde en klar sammenhæng med behandlingsudbyttet. I enkelte nyere undersøgelser har man fundet, at den terapeutiske alliance kan forudsige resultatet i medicinsk depressionsbehandling [28-30]. I NIMH-projektet [22], hvor man sammenlignede kognitiv terapi, interpersonel psykoterapi, medicinsk behandling og placebobehandling af unipolar depression, fandtes en korrelation mellem terapeutisk alliance (vurderet ud fra båndoptagelser af terapien) og behandlingsudbytte i alle grupper, og alliancen forklarede langt mere af variansen (19%) i udbyttet end gruppeallokation [29]. I en anden undersøgelse med udgangspunkt i NIMH-projektet [31] fandt man, at de terapeuter, der i en selvrapporteringsskala gav udtryk for en psykologisk indstilling til depression, opnåede de bedste resultater. To psykiatere udmærkede sig ved særdeles positive resultater med såvel medicin som placebo. At terapeutfaktorer spiller en rolle for behandlingsresultatet er et indicium for en egentlig placebovirkning.

Diskussion

Potentielt vil placebogrupperne i antidepressive forsøg kunne profitere af positive forventninger, et godt læge-patient-forhold samt den psykoedukation og nonspecifikke rådgivning, der i tiltagende grad indgår i nyere undersøgelser, og som måske har bidraget til, at placebovirkningen har været tiltagende over de seneste tyve år. Terapeutisk alliance og forventningsfaktorer er fundet at spille en vigtig rolle i forbindelse med psykoterapi [21, 32], og der er indicier for, at de også gør det i medicinsk depressionsbehandling. At nonspecifikke terapeutiske faktorer kan spille en vigtig rolle illustreres også af en Cochrane-rapport [33], hvor man fandt bedre virkning over for patienter med angst og depression i almen lægepraksis af kortvarig (typisk 6-8 sessioner), relationsfokuseret rådgivning (en almindelig placebobetingelse i undersøgelser af kognitiv adfærdsterapi) end af sædvanlig behandling hos lægen svarende til en forskel på 14 procentpoint efter 3-4 måneder.

Der foreligger imidlertid kun et beskedent forskningsgrundlag for mere præcist at udtale sig om forholdet mellem spontan bedring og egentlig placebovirkning i antidepressive forsøg. Det mest plausible gæt på en besvarelse af spørgsmålet fås i øjeblikket ud fra sammenligning med ventelistekontrolgrupper i psykoterapiforskning [17, 18]. En sådan sammenligning indicerer, at omkring en tredjedel af ændringerne i placebogrupper skyldes spontan bedring og to tredjedele en egentlig placebovirkning. Der er dog tale om et usikkert skøn, eftersom det er problematisk at sammenligne på tværs af behandlingsbetingelser, ligesom ventelistepositionen kan tænkes at fastholde patienten i en behandlingskrævende tilstand (en negativ placebovirkning, såkaldt nocebovirkning).

Kontrollerede studier giver den bedste sikring af intern validitet, men de foreliggende fem kontrollerede undersøgelser, hvori der indgik såvel placebo som ingen behandling, belyser ikke den store ændring i placebogrupper i antidepressive forsøg. De er alle af ældre dato, og etiske betænkeligheder vil antagelig hindre nye forsøg med patienter med mindst moderat depression. Det er i øvrigt usikkert, om placebokontrolgrupper sikrer tilfredsstillende placebogene betingelser [34]. Dette forhold illustreres af Lene Vases metaanalytiske sammenligning af to slags undersøgelser inden for smerteområdet [35]: 1) undersøgelser med placebo som kontrolbetingelse (svarende til Hróbjartsson & Gøtzsches [1] udvalg) og 2) undersøgelser af smertemekanismen, hvor den primære interesse angår placebofænomenet. Inklusionskriteriet var også her, at der er tale om randomiserede kontrollerede forsøg med såvel en placebogruppe som en gruppe, der ikke modtog behandling. Man fandt, at placebovirkningen i de 23 undersøgelser, hvor der blev anvendt placebo som kontrolbetingelse, var langt mindre (d = 0,15) end i de 14 undersøgelser af smertemekanismen (d = 0,95); en forskel der forklares med, at man i den sidste type undersøgelser søger at skabe positive forventninger gennem suggestion eller betingning.

Placebobehandling giver meget varierende resultater, eftersom der er vekslende placebogene betingelser til stede i forskellige placebogrupper. Alment at spørge til virkningen af placebo svarer omtrent til at spørge til virkningen af medicin eller psykoterapi. De virksomme faktorer i placebobehandling kan antages at bestå i nonspecifikke, dvs. fælles og teoretisk uspecificerede psykoterapeutiske faktorer [21], der kan være til stede i større eller mindre omfang. Nonspecifikke faktorer er særdeles vanskelige at manipulere eksperimentelt, fordi de beror på terapeutens spontane relationelle færdigheder eller patientens subjektive vurdering. Den gængse strategi til at udforske nonspecifikke procesvariabler i psykoterapi har været korrelativ proces-effekt-forskning - optimalt med kontrol af patientvariabler og tidligere indtruffet terapeutisk ændring gennem regressionsanalyse eller tilsvarende metoder (f.eks. [36]). En tilsvarende strategi kan også anvendes til at udforske terapeut-patient-forholdet og patientforventninger i antidepressiv behandling.

Placebobegrebet er uklart, og dets status i psykoterapi er omdebatteret [21]. Lambert & Bergin konkluderer således i deres autoritative oversigt over psykoterapeutisk effektforskning: »Placebogrupper er essentielt [psyko]terapigrupper, og effektive grupper inkluderer mange af de selvsamme ingredienser som behandlingsgrupper« [13]. Hvis denne konklusion er korrekt, vil placebovirkningens maksimale størrelse være den virkning, som kan opnås med psykoterapeutisk behandling.

Hróbjartsson & Gøtzsche advarer ud fra deres metaanalyse [1] mod brugen af placebo i klinisk praksis. For så vidt der med placebo tænkes på »snydebehandling«, kan man næppe være uenig - også fra et etisk synspunkt bør der være yderst snævre rammer for lægens »velmenende løgn« [37]. Hvis placebo derimod henviser til de psykosociale aspekter ved administrationen af medicinsk behandling svarende til Shapiros klassiske placebodefinition [38], vil det være uklogt ikke at gøre brug af placebofaktorer. I forbindelse med depressionsbehandling må man snarere tilråde at stræbe mod at maksimere de placebogene faktorer [39]. Forhåbentlig er der ikke nogen kliniker, der anser personlig omsorg eller bekæmpelse af patientens opgivende holdning over for lidelsen og problemerne for overflødig i behandlingen af depression, fordi der ikke findes eksperimentel evidens for virkningen af sådanne faktorer.

Esben Hougaard , Psykologisk Institut, Aarhus Universitet, Nobelparken, Jens Chr. Skovs Vej 4, DK-8000 Århus C. E-mail: esbenh@psy.au.dk.

Antaget: 6. september 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Hróbjartsson A, Gøtzsche PC. Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. N Engl J Med 2001;344:1594-602.
2. Depression Guideline Panel. Depression in primary care: Treatment of major depression. Vol. 2. Rockville, Maryland, U.S.: Department of Health and Human Services, Public Health Service. Agency for Health Care Policy and Research, 1993. Publ. no. 93-0551.
3. Walsh BT, Seidman SN, Sysko R et al. Placebo response in studies of major depression: Variable, substantial and growing. JAMA 2002;287:1840-7.
4. Khan A, Warner HA, Brown WA. Symptom reduction and suicide risk in patients treated with placebo in antidepressant clinical trials. Arch Gen Psychiat 2000;57:311-7.
5. Kirsch I, Moore TJ, Scoboria A et al. The emperor's new drugs: an analysis of antidepressant medication data submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prev Treat 2002;5: article 23.
6. Storosum JG, Elferink AJA, van Zwieten BJ et al. Short-term efficacy of tricyclic antidepressants revisited: A meta-analytic study. Europ Neuropsychopharm 2001;11:173-80.
7. Khan A, Leventhal RM, Khan SR et al. Severity of depression and response to antidepressants and placebo: An analysis of the Food and Drug Administrations database. J Clin Psychopharm 2002;22:40-5.
8. Klerman GL, DiMascio A, Weissman M et al. Treatment of depression by drugs and psychotherapy. Am J Psychiatry 1974;131:186-91.
9. Nandi DN, Ajmany S, Ganguli H et al. A clinical evaluation of depressives found in a rural survey in India. Brit J Psychiatry 1976;128:523-7.
10. Fuchs CZ, Rehm LP. A self-control behavior therapy program for depression. J Cons Clin Psychol 1977;45:206-15.
11. Rabkin JG, McGrath PJ, Qitkin FM et al. Effect of pill-giving on maintenance of placebo response in patients with chronic mild depression. Am J Psychiatry 1990;147:1622-6.
12. Frank E, Kupfer DJ, Perel JM et al. Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Arch Gen Psychiatry 1990;47:1093-9.
13. Lambert MJ, Bergin AE. The effectiveness of psychotherapy. I: Bergin AE, Garfield SL, eds. Handbook of psychotherapy and behavior change. 4. ed. New York: Wiley, 1994;143-189.
14. Spijker J, De Graff, R, Bijl RV et al. Duration of major depressive episodes in the general populations: Results from the Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study (NEMESIS). Brit J Psychiatry 2002;181:208-13.
15. Storosum JG, Efferink AJA, van Zwieten BJ et al. Natural course and placebo response in short-term, placebo-controlled studies in major depression: A meta-analysis of published and non-published studies. Pharmacopsychiatry 2004;37:32-6.
16. Kirsch I. Changing expectations: a key to effective psychotherapy. Pacific Grove, Californien: Brooks/Cole, 1990.
17. Posternak MA, Miller I. Untreated short-term course of major depression: A meta-analysis of outcomes from studies using wait-list control groups. J Affect Disord 2001;66:139-46.
18. Kirsch I, Sapirstein G. Listening to Prozac but hearing placebo: a meta-analysis of antidepressant medication. Prev Treat 1998;1: article 0002a.
19. Craighead WE, Hart AB, Craighead LW, Ilardi SS. Psychosocial treatments for major depressive disorder. I: Nathan PE, Gorman JM, eds. A guide to treatments that work. 2. ed. New York: Oxford University Press, 2002; 245-61.
20. Hougaard E, Nielsen T. Forholdet mellem psykologisk og medicinsk behandling af depression. I: Bechgaard B, Jensen HH, Nielsen T, eds. Forholdet mellem psykologisk og medicinsk behandling af psykiske lidelser. København: Reitzels