Skip to main content
Kasuistik

Forstørret nakkefold kan ses ved osteogenesis imperfecta

Bitten Schönewolf-Greulich 1 , Lillian Skibsted 2 , Lisa Leth Maroun 3 , Allan Meldgaard Lund 4 & Karen Brøndum-Nielsen 1

28. mar. 2011
4 min.


1) Genetisk Rådgivningsklinik, Kennedy Centret, 2) Gynækologisk/Obstetrisk Afdeling, Roskilde Sygehus, 3) Patologiafdelingen, Rigshospitalet, og 4) Klinisk Genetisk Afdeling, Juliane Marie Centret 

I Danmark er tilslutningen til nakkefoldskanning med risikovurdering for kromosomale abnormiteter stor. Således får 80-90% af alle gravide foretaget nakkefoldsskanning af deres foster her i landet. Ud over kromosomale abnormiteter findes en del andre sygdomme erfaringsmæssigt at være associeret til forstørret nakkefold [1], herunder skeletdysplasier. Osteogenesis imperfecta (OI) type II er den sværeste form for OI og ledsages af multiple frakturer, intrauterin væksthæmning, manglende mineralisering af kalvariet og perinatal eller neonatal død. Hydrops ses også. Sygdommen skyldes oftest en dominant de novo-mutation i COL1A1 eller COL1A2 og er i de fleste tilfælde sporadisk forekommende. Ikke desto mindre er der beskrevet en forøget gentagelsesrisiko [2].

Sygehistorie

En tidligere sund gravid kvinde (3. gravida, 1 para) fik foretaget rutinemæssig nakkefoldskanning i 13. gestationsuge. Ultralydsundersøgelsen viste en forøget nakkefold (NF) på 3,2 mm, og kombineret med maternelle serumbiomarkører og alder var den kombinerede estimerede risiko for Downs syndrom 1:123. En chorion villus-biopsi med kromosomanalyse viste normal mandlig karyotype, 46, XY - og graviditeten fortsatte herefter. Den rutinemæssige misdannelsesskanning ved 20-ugers-gestationsalder viste tegn på svær skeletdysplasi med universelt forkortede ekstremiteter og multiple frakturer samt dårligt mineraliseret kalvarium og ansigtsknogler (Figur 1 ). Parret valgte efter rådgivning at afbryde graviditeten i 20. uge. Fostersektionen inklusive post mortem-røngtenundersøgelse bekræftede de tidligere fundne multiple frakturer og viste korte, buede og irregulære lange rørknogler samt manglende ossifikation af kalvariet. Skeletdysplasien fandtes at være forenelig med osteogenesis imperfecta type II. Der blev dyrket fibroblaster fra en achillessenebiopsi fra fostret til yderligere undersøgelser af kollagensammensætningen og til DNA-isolering. Der blev foretaget sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis -analyse af kollagen, der var isoleret fra dyrkede fibroblaster. Analysen viste abnorm migration af begge alfakæder af kollagen I.

Sekventering af COL1A1 -genet viste en heterozygot mutation i exon 21: c.1391G>A; G464E, som tidligere er beskrevet hos to patienter med osteogenesis af type II [3]. Efter ni måneder var kvinden gravid igen, og der blev fortaget chorion villus-biopsi med henblik på DNA-analyse for mutationen i COL1A1 -genet. Analysen påviste ikke mutationen, hvilket var foreneligt med at fostret var raskt.

Diskussion

Siden 2001 er der publiceret seks tilfælde med forøget NF hos fostre med OI [4-5]. I de fleste tilfælde var der - som i det aktuelle - ingen tegn på skeletabnormiteter hos det tidlige foster, men typiske ultralydsfund tilkom senere. I kun et enkelt af de beskrevne tilfælde blev der foretaget mutationsanalyse [4]. Det føtale skelet undergår et programmeret ossifikationsmønster, som starter i første trimester, og som kan visualiseres ved ultralyd i andet trimester. Når ultralydsskanning med henblik på nakkefold foretages i 12.-13. gestationsuge, er kalvariet kun lige begyndt at kalcificere, og kun den midterste del af de lange rørknogler er synlig. Derfor vil det som oftest ikke være muligt at se skeletabnormiteter i dette tidlige stadie. Patogenesen bag den øgede nakkefold og hydrops ved OI er uafklaret, men har muligvis sammenhæng med den snævre thoraxform med costafrakturer, ændret sammensætning af ekstracellulær matrix eller nedsatte fosterbevægelser.

Denne sygehistorie understreger, at OI er en af de tilstande, som bør overvejes hos fostre med forøget NF. Diagnosen er vigtig, idet gentagelsesrisikoen er estimeret til at være helt op til 6% med baggrund i gonademosaicisme hos en af forældrene [2]. Det må derfor anbefales, at der foretages opfølgende analyser af fostre med symptomer på OI. Analyserne bør omfatte kollagenanalyse og herefter mutationsanalyse af COL1A1 og COL1A2. Ved påvist mutation i et af de to gener kan der tilbydes prænatal diagnostik ved fremtidige graviditeter.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Bitten Schönewolf-Greulich , Kennedy Centret, Genetisk Rådgivningsklinik, Gl. Landevej 6, 2600 Glostrup. E-mail: bsc@kennedy.dk

Antaget: 29. juni 2010

Først på nettet: 4. oktober 2010

Interessekonflikter:

Taksigelser: Vi takker Morten Dunø på molekylærgenetisk laboratorium på Rigshospitalet for udførelse af mutationsanalyse af COL1A1.



Referencer

  1. Sonek J. First trimester ultrasonography in screening and detection of fetal anomalies. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2007;145C:45-61.
  2. Byers PH, Tsipouras P, Bonadio JF, Starman BJ et al. Perinatal lethal osteogenesis imperfecta (OI Type 11): A biochemically heterogeneous disorder usually due to new mutations in the genes for type i collagen. Am J Hum Genet 1988;42:237-48.
  3. Marini JC, Forlino A, Cabral WA et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: Regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans. Hum Mutat 2007;28:209-21.
  4. Aerts M, Van Holsbeke C, de Ravel T et al. Prenatal diagnosis of type II osteogenesis imperfecta, describing a new mutation in the COL1A1 gene. Prenat Diagn 2006;26:394.
  5. Hsieh CT, Yeh GP, Wu HH et al. Fetus with osteogenesis imperfecta presenting as increased nuchal translucency thickness in the first trimester. J Clin Ultrasound 2008;36:119-22.