Fra det videnskabelige julenummer: Kanelsnegle og kanelstænger er ikke årsag til indlæggelse med toksisk eller alkoholisk hepatitis på hepatologisk specialafdeling

RESUME

Introduktion: Kanel indeholdende kumarin, der kan være levertoksisk i større doser. Et EU-regulativ begrænser mængden af kanel i bagværk herunder kanelsnegle og kanelstænger (KSKS). Formålet med studiet er at undersøge, om kanel i KSKS er en risikofaktor for toksisk eller alkoholisk hepatitis.

Metoder: Der blev foretaget en retrospektiv gennemgang af journaler for patienter, der var indlagt med toksisk og alkoholisk hepatitis. Journalerne er gennemgået for kliniske og biokemiske data om leversygdom samt udløsende årsager herunder indtagelse af KSKS.

Resultater: Vi registrerede 58 patienter med toksisk hepatitis, 38 (66%) kvinder og 20 (34%) mænd med næsten samme medianalder for mænd 51 år (spændvidde: 32-80 år) og kvinder 53 år (spændvidde: 18-78 år). Toogtyve patienter havde overvejende biokemisk kolestase, mens 36 havde hepatitisforandringer. Varigheden af toksisk leversygdom fra indlæggelse til normalisering af levertal var næsten ens i grupperne (3,5 ± 3,5 mdr. vs. 3,6 ± 3,5 mdr.). Toksisk hepatitis skyldtes hyppigst farmaka i form af nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (n = 15, 26%), antibiotika (n = 9, 16%), naturlægemidler/kosttilskud
(n = 7, 12%) og antabus (n = 5, 9%). Vi registrerede otte patienter, der var indlagt med svær alkoholisk hepatitis, fem mænd og tre kvinder med en medianalder på 60 år (spændvidde: 34-67 år). Alkoholisk hepatitis var entydigt associeret med et stort alkoholindtag. Ingen af patienterne med toksisk eller alkoholisk hepatitis rapporterede om et overforbrug af KSKS, og der var ikke tilsat kanel til de anvendte naturlægemidler/kosttilskud eller alkohol.

Konklusion: Indtag af KSKS er ikke associeret med indlæggelse med toksisk hepatitis eller alkoholisk hepatitis. Ved udredning for leverpåvirkning er en grundig anamnese afgørende og bør altid indeholde oplysninger om eksponering for ny medicin, alkohol, naturlægemidler samt mulige fødeemner med risiko for leverpåvirkning, lige som kendte årsager til forhøjede levertal skal udelukkes.

Finansiering: ikke relevant.

Forsøgsregistrering: ikke relevant.

Vi har tidligere beskrevet vigtige fødeemners indflydelse på mave-tarm-systemet [1], men har ikke haft fokus på leveren. Det er der basis for i dette studie, der er gennemført med baggrund i en nylig debat om indtag af kanel bl.a. i kanelsnegle og kanelstænger (KSKS) (Figur 1) og risiko for leverpåvirkning.

Kanel i bl.a. KSKS indeholder kumarin, som kan være levertoksisk [2]. Der findes to typer kanel, hvor kassiakanel er den mest almindelige type, som benyttes industrielt til fremstilling af blandt andet bagværk. Ægte kanel (Ceylonkanel) er dyrere og har et langt lavere indhold af kumarin. I en EU-forordning har man reguleret, hvor meget kanel der må anvendes i traditionelt/sæsonbetonet bagværk og i almindeligt bagværk [3].

Stikprøver fra danske bagere har vist, at grænseværdien for brug af kumarin via kanel overskrides af hver anden bager i Danmark. Det har derfor været foreslået at forbyde KSKS, og bagernes brancheorganisation mener, at EU-forordningen udgør en risiko for kanelsneglens overlevelse. I en nyligt publiceret tysk telefonspørgeskemaundersøgelse, der blev gennemført i julemåneden, hvor indtaget af den tyske småkagespecialitet Zimtsterne med et højt kanelindhold er særligt stort, fandt man en gruppe af kanelmisbrugere [2]. Der foreligger ikke prospektive
eksponeringsstudier for leverpåvirkning under igangværende kanelmisbrug i julemåneden i hverken Tyskland eller Danmark. Toksisk leversygdom er hyppigt forekommende, men evidensen er relativt sparsomt belyst, hvad angår årsager til og sværhedsgrad af sygdom. Toksisk leversygdom kan inddeles i bivirkninger af farmaka, såkaldt drug-induced liver disease, men man skal være opmærksom på, at en lang række andre stoffer kan være levertoksiske, herunder specielt planter, naturlægemidler og kosttilskud samt kanel. Det er uvist, om indtag af kanel i KSKS udgør et sundhedsmæssigt problem i Danmark.

Alkohol kan forårsage leverskade, der i de milde tilfælde alene omfatter steatose, men med risiko for udvikling af inflammation og fibrose og heraf øget risiko for alkoholisk cirrose [4]. Svær, akut, alkoholisk hepatitis (AAH) er en selvstændig sygdomsenhed, der er præget af svær inflammation i leveren og har en alvorlig prognose i de sværeste tilfælde [5, 6]. Ætiolo-
gien til AAH er et stort alkoholforbrug over en længere periode, da alkohol i sig selv er toksisk [7]. Dette forværres af portal hypertension, bakteriel translokation af bakterier fra tarmen og yderligere aktivering af bl.a. makrofager i leveren [8]. Det er uvist, om kanel i KSKS sammen med alkohol er af betydning som medvirkende årsag til udvikling af AAH.

Vores hypotese er, at et stort indtag af kanel via KSKS er associeret med øget risiko for indlæggelse på en hepatologisk specialafdeling med toksisk hepatitis og alkoholisk hepatitis. Vi undersøgte dette ved at foretage en retrospektiv gennemgang af journalerne for patienter, der var indlagt med toksisk leverpåvirkning eller svær AAH, og registrerede oplysninger vedr. overforbrug eller misbrug af KSKS og dermed stort kumarinindtag.

METODER

Vi gennemførte en retrospektiv gennemgang af journalerne for patienter, der var indlagt på Hepatogastroenterologisk Afdeling V, Aarhus Universitetshospital, med toksisk leversygdom eller svær AAH. Vores kohorte omfattede i alt 64 patienter, heraf 58 med toksisk hepatitis som følge af indtag af et medikament, et naturlægemiddel eller en fødevare. Data til analyse omfattede: køn, alder, varighed af indlæggelse, levertal, væsketal, hæmatologiske tal, immunglobuliner (Ig) (IgA, IgG og IgM), antinukleære
antistoffer, antimitokondrieantistoffer, glat muskelcelle-antistof, hepatitis A-, B- og C-status samt alkoholindtag. Der blev foretaget patologisk vurdering hos patienter, der havde fået foretaget leverbiopsi. Vi registrerede indtag af KSKS i op til tre måneder forud for indlæggelsen. Sygdomsvarigheden er beregnet ud fra første indlæggelsesdag til sidste besøg i ambulatoriet med normalisering af leverparametre og afsluttet behandling. Den endelige ætiologi til toksisk leverpåvirkning blev fundet ud fra enten en klar sammenhæng imellem symptomdebut og indtag af et bestemt lægemiddel eller efter elimination af det præparat, som patienten havde taget. Vi registrerede en række præparater og har samlet dem i grupper inden for samme terapeutiske område (Tabel 1).

Patienterne blev opdelt efter de primære symptomer på toksisk leversygdom i form af enten et overvejende kolestatisk eller hepatitislignende biokemisk mønster.

STATISTIK

Data blev analyseret med statistikprogrammet Statistical Package for Social Sciences. De forskellige variable blev undersøgt ved brug af deskriptiv statistik, bivariate associationer blev beregnet ved χ²-test, og sammenligning mellem grupper blev analyseret med nonparametrisk Mann-Whitney-test.

RESULTATER

Vi registrerede 58 patienter, der over en tiårig periode havde været indlagt med diagnosen toksisk hepatitis. Alle havde haft leverpåvirkning og var indlagt pga. tilfældigt opdaget forhøjede levertal, ikterus, hudkløe eller generelt ubehag efter indtagelse af et medikament, et naturlægemiddel eller en fødevare. Gruppen bestod af 38 (66%) kvinder og 20 (34%) mænd. Medianalderen i hele gruppen var 52 år, hos kvinderne 53 år (spændvidde: 18-78 år) og hos mændene 51 år (spændvidde: 32-80 år). Toksisk leversygdom var hyppigst i aldersgruppen 50-59 år hos både mænd og kvinder.

Diagnosen blev stillet ud fra anamnese, klinisk undersøgelse og levertal hos 24 (41%) patienter, mens der blev foretaget leverbiopsi hos 34 (59%) patienter. Patienterne fordelte sig med 22 (38%) med overvejende kolestase, mens 36 (62%) overvejende havde hepatitisforandringer.

Vi udelukkede anden form for leversygdom i form af viral hepatitis A, B og C; en patient havde en positiv hepatitis B-test som tegn på tidligere infektion, mens seks patienter tidligere havde været inficeret med hepatitis A. Vi udelukkede autoimmun leversygdom ved normale værdier af immunglobuliner og autoantistoffer. Vi udelukkede galdegangsobstruktion ved normale resultater af ultralydskanning af leveren og MR-kolangiopankreatikografi/endoskopisk retrograd kolangiopankreatikografi i tvivlstilfælde. Vedrørende alkohol havde 47 (81%) patienter intet dagligt forbrug, mens den resterende gruppe på 11 (19%) patienter havde et forbrug på lidt over 21 genstande om ugen.

Som det fremgår af Tabel 2, udgjorde nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) den største gruppe af præparater efterfulgt af antibiotika, naturlægemidler, antabus og anæstetika. Hos én patient var der flere mulige præparater (allopurinol, bendroflumethiazid/kaliumchlorid og levothyroxin), der kunne være den udløsende årsag.

Varigheden af toksisk leversygdom fra indlæggelse til normalisering af levertal og afslutning af kontrollen i ambulatoriet var ens i de to grupper af patienter med hhv. overvejende hepatitis 3,5 ± 3,5 mdr. og kolestase 3,6 ± 3,6 mdr.

Vi registrerede otte patienter (fem mænd og tre kvinder, medianalder for hele gruppen 60 år (spændvidde: 34-67 år)), der havde været indlagt med svær alkoholisk hepatitis, og hvor der forelå en detaljeret anamnese om kosten forud for indlæggelsen (Tabel 3). Alle patienter havde haft et relevant stort alkoholoverforbrug op til indlæggelsen fra mere end 20 genstande om ugen i form af øl til en flaske vodka dagligt. Ingen af patienterne havde indtaget KSKS op til indlæggelsen. Patienterne havde en median Glasgow Alcoholic Hepatitis Score på 9 (spændvidde: 6-10). Patienter med alkoholisk hepatitis er oftest malnutrierede ved indlæggelsen, og patienterne i denne undersøgelse havde kun indtaget 37% af det daglige
behov for protein og 53% af behovet for energi
(Tabel 3).

DISKUSSION

Vi har undersøgt, om der var en sammenhæng mellem indtag af kanel i KSKS og indlæggelse med toksisk hepatitis eller som medvirkende årsag til udvikling af alkoholisk hepatitis. Vi kunne ikke påvise nogen sammenhæng og må hermed afvise vores
hypotese.

Styrken ved studiet er undersøgelse af to forskellige patientgrupper af et rimeligt antal og alle med karakteristisk og velbeskrevet leverpåvirkning. Svagheder er det retrospektive design og risiko for mangelfulde oplysninger om indtag af KSKS. Vi kan ikke udelukke, at patienterne har indtaget større mængder kanel i kanelsukker på risengrød eller ved indtag af småkager (specielt brunkager) med stort kanelindhold, da vores design ikke var beregnet på dette. Alle patienter med alkoholisk hepatitis havde et relevant stort alkoholoverforbrug op til indlæggelsen. Der er ikke oplysninger om indtag af kanel i alkohol, selv om der internationalt findes ølmærker med kanelindhold på markedet f.eks. Cinnamon Horchata Ale. I Danmark specialbrygges øl med kanel op til jul, men fordelingen af patienterne var tilfældigt hen over årets måneder uden øget hyppighed af indlæggelser i julemåneden eller lige herefter. En sidste mulig fejlkilde er afdelingens højtspecialiserede funktion inden for leversygdomme. Det kan have betydning ved, at vi kun får henvist de patienter, der er allermest leversyge, og de milde tilfælde af KSKS-toksisk hepatitis behandles lokalt. Ved personlig kontakt til henvisende afdelinger mener man dog ikke at kunne erindre patienter med leverpåvirkning med baggrund i KSKS.

Toksisk hepatitis er karakteriseret ved en påvirket leverfunktion efter udsættelse for kemiske forbindelser, herunder medikamenter og naturpræparater. Hepatocellulær skade skyldes sjældent det pågældende medikament eller stof i sig selv, men oftest toksiske metabolitter. Leverskade opstår ved to forskellige reaktioner: 1) Direkte toksicitet, hvor der dannes toksiske metabolitter, der fremkalder cellemembranskade, påvirket mitokondriefunktion og cellenekrose. Denne reaktion er oftest dosisafhængig som ved paracetamolforgiftning. 2) Immunologisk toksicitet, der forekommer, når toksiske metabolitter initierer et immunrespons med dannelse af autoantistoffer imod de nydannede komplekser. Denne immunologiske toksicitet er dosisuafhængig og forekommer idiosynkratisk hos formentlig disponerede personer [9]. Begge reaktionstyper forårsager toksisk beskadigelse af leverceller, og begge kan medføre parenkymatøs eller kolestatisk leverpåvirkning, men overlapsformer ses [10].

Medikamenter kan have en toksisk effekt på leveren, der ligner de mere almindelige leversygdomme, hvorfor disse skal udelukkes, inden diagnosen toksisk hepatitis stilles. En række stoffer er kendt for at give leverpåvirkning, og næsten alle stofgrupper er repræsenterede. De stoffer, der hyppigst er årsag til udvikling af toksisk leversygdom er NSAID, antibiotika, antiepileptika, statiner og naturlægemidler [9, 10].

I 1970’erne blev kumarin anvendt til behandling af kronisk venøs og lymfatisk stase og forsøgt anvendt ved nyrecancer, men stoppet igen pga. leverskade, forhøjede levertal og enkelte tilfælde af leversvigt. Hyppigheden af leverpåvirkning var dosisafhængig og blev fundet hos 0,8-6% af patienterne [11, 12]. Det er uvist, hvad der er årsag til, at en gruppe patienter får leverskade, men tilstanden er hyppigere hos kaukasider end hos andre. Ved farmakogenetiske studier har man ikke påvist polymorfier, der kan forklare toksiciteten, men dette bør undersøges nærmere [2].

En studie med mere end 1.000 deltagere blev gennemført i julemåneden i Tyskland, hvor indtaget af kanel og kanelholdige produkter er særligt stort [2]. Det gennemsnitlige kumarinindtag var 5 mg/uge, men der var en gruppe af kanelmisbrugere, der have et indtag af kumarin på > 35 mg/uge og dermed var i risiko for at få toksisk leverskade [2]. Der foreligger ikke prospektive eksponeringsstudier for leverpåvirkning under igangværende kanelmisbrug i julemåneden hverken i Tyskland eller Danmark.

Som konklusion på vores undersøgelse må vi forkaste vores hypotese om sammenhæng mellem indtag af kanel og udvikling af toksisk eller alkoholisk hepatitis, selv om der i litteraturen beskrives en vis
risiko for leverskade, især hos kanelstorforbrugere/-misbrugere. Vi har genfundet de hyppigste årsager til toksisk leverpåvirkning inklusive alkohol, og hos patienter, der udredes for leverpåvirkning, er det derfor altid vigtigt at udspørge om indtagelse af medicin, der er potentielt skadeligt for leveren, samt i anamnesen at få information om indtag af alkohol, naturlægemidler, kosttilskud mv. I juletiden er det desuden særligt vigtigt at være opmærksom på kanelmisbrugere mhp. at forebygge alvorlig leverpåvirkning.

Korrespondance: Henning Grønbæk, Medicinsk Hepatogastroenterologisk
Afdeling V, Aarhus Universitetshospital, Nørrebrogade 44, 8000 Aarhus C.
E-mail: henngroe@rm.dk

Antaget: 5. november 2014

Interessekonflikter: