Fremtidige gennembrud inden for medicinsk behandling af aldersrelaterede sygdomme

Udgifter til medicin til aldersrelaterede sygdomme såsom type 2-diabetes (T2DM), hjerte-kar-sygdom og cancer udgør en stigende del af sundhedsudgifterne [1, 2], og der stilles stigende krav til nye lægemidlers effektivitet, sikkerhed og bivirkningsprofil. Denne negative spiral vil medføre en strammere prioritering af, hvilke medicinske behandlinger, der skal tilbydes i fremtiden. Samtidig med at levestandarden øges i de fleste lande, forbliver åreforkalkning en hovedårsag til for tidlig død med en stigende betydning i udviklingslande. Risikofaktorer for åreforkalkning inkluderer diabetes, hypertension og hyperlipidæmi, og dette konglomerat af risikofaktorer udgør definitionen på det »metaboliske syndrom« (MS). Klinisk er både MS, åreforkalkning og cancersygdomme, der er relateret til alder, hvorfor mange anvender samlebetegnelsen »degenerative alderssygdomme«. Tidligt opståede sygdomme kan derfor betragtes som en accelereret aldringsprocess. Det er muligt, at der er fælles basale sygdomsmekanismer som f.eks. oxidative modifikationer af cellulære makromolekyler som lipider, proteiner og DNA, med forskellige fænotypiske udtryk.

Udgangspunktet for denne artikel er, at fremtidige medicinske landvindinger opnås vedrørende farmaka, som modvirker cellulære aldringsprocesser. Det formodes, at fremtidens medicinske interventioner initieres tidligere i tilværelsen blandt personer, der er i risiko for udvikling af aldersrelaterede sygdomme, hvorved grænsefladen mellem forebyggelse og behandling udviskes. Det er endvidere sandsynligt, at farmakologisk intervention i fremtiden i højere grad vil tage udgangspunkt i mekanismer, som indgår i eller interagerer med livsstilsintervention og forebyggelse såsom energibegrænset kost og fysisk aktivitet.

Med hensyn til biologiske mekanismer, som har betydning for aldring og udvikling af aldersrelaterede sygdomme, er de mest interessante forkortelse af telomerere, DNA-metylering og andre epigenetiske modifikationer, inflammation, nedsat mitokondriefunktion og oxidativt stress.

Epigenetik

Epigenetik defineres som arvelige ændringer i genudtrykkelsesmønstre, som er opstået uden ændringer i DNA-sekvensen. Epigenetik dækker over forskellige molekylære mekanismer, hvoraf DNA-promoter- og -histonmetyleringer samt -histonacetyleringer er de bedst kendte [3, 4]. Promoterregionen er det stykke DNA, som styrer et bestemt gens udtrykkelse, og histoner er de proteiner, som DNA er viklet op omkring. Mens metylering af DNA-promoterregioner generelt set hæmmer udtrykkelsen af gener, er der holdepunkter for, at acetylering af histoner kan øge udtrykkelsen af gener. Epi-genetiske DNA- og histonmodifikationer udgør således i modsætning til den genomiske sekvens plastiske og modificerbare mekanismer af betydning for normal vækst, udvikling og celledifferentiering. For mange gener pågår der med alderen generelt en øget metylering af de områder, hvor cytosin er efterfulgt af guanin i DNA-sekvensen (CpG-områder), og aldersbetingede forskelle i DNA-metylering henholdsvis -acetylering kan forklare, hvorfor enæggede tvillinger med tiden bliver fænotypisk mere forskellige [3]. Epigenetiske mekanismer har betydning for den uhæmmede cellevækst ved cancersygdomme, og der benyttes allerede farmaka med epigenetiske virkningsmekanismer inden for onkologien [4]. Virkningsmekanismerne af disse farmaka involverer ændringer af histon- og kromatinstrukturen, samt en hæmning eller revertering af hypermetylerede tumorsuppressorgener ved henholdsvis en hæmning af histon-deacetylase- (HDAC) eller DNA-metyltransferase (DNMT)-enzymerne [4]. Nyligt FDA-godkendte cancerfarmaka med metyleringshæmmende virkningsmekanismer er nukleosidanalogerne 5-azacytidin (5-Aza-CR; azacitadine) og 5-aza-2'-deoxycytidine (5-Aza-Cdr, decitabine), som begge er virksomme over for myelodysplastisk syndrom (MDS). Begge disse stoffer adskiller sig fra cytosin ved en nitrogensubstitution ved carbon 5-positionen. Inkorporeringen af stofferne i DNA i stedet for cytosin ved celledelingen bevirker, at DNMT fanges i modificerede cytosin-ringe, hvorved cellerne depleteres for DNMT. Den DNA, som syntetiseres efter at behandlingen er afsluttet, udviser herefter en mindre grad af DNA-metylering som følge af et mindre indhold af DNMT i cellen. Ud over at bevirke responsrater på op til 60-70% blandt MDS-patienter har disse stoffer gunstige effekter over for både akut og kronisk myeloid leukæmi [4].

Epigenetiske mekanismer kan også bidrage til at forklare, hvorledes metaboliske påvirkninger i fostertilværelsen kan medføre øget risiko for udvikling af T2DM senere i livet [5], og der er derfor et betydeligt potentiale i udvikling af lægemidler, som er målrettet specifikt mod epigenetiske ændringer.

Inflammation

Subklinisk betændelse (inflammation) og aktivering af et kompliceret netværk af cytokinmediatorer kan påvises ved de fleste aldersrelaterede sygdomme. Selv om hypotesen om, at inflammation i sig selv kan være sygdomsfremkaldende, er attraktiv, er det fortsat uafklaret, om inflammationen ved disse sygdomme udgør primære eller sekundære fænomener. Der er behov for viden om, hvilke specifikke påvirkninger af det komplicerede netværk af inflammatoriske mediatorer og pathways, som kan bevirke udvikling af fænotypisk forskellige sygdomsbilleder. Inden for cancerbehandling er der fokus på cytokiner som terapeutiske mål. Generel hæmning af inflammation ved hjælp af højdosis-acetylsalicylsyre kan mindske insulinresistensen og blodglukoseniveauet hos patienter med T2DM. Hæmning af intereukin 1-receptoren har i korttidsforsøg vist at kunne sænke blodglukoseniveauet ved en øgning af insulinsekretionen hos patienter med T2DM [6]. Derimod bevirker en hæmning af den formodede inflammatoriske mediator af insulinresistens tumornekrosefaktor (TNF)-alfa ingen forbedring af metabolismen hos patienter med T2DM [7].

Mitokondriefunktion og oxidativt stress

Mitokondriernes evne til energidannelse aftager med alderen, og en teori går ud på at nedsat mitokondriefunktion kan bevirke mindre fedtforbrænding, ophobning af fedt i cellerne og dermed insulinresistens og T2DM [8]. Mitokondrierne er desuden ansvarlige for dannelsen af oxidativt stress, som stiger proportionalt med graden af adenosintrifosfat (ATP)-produktion. Ud over toksiske effekter på cellulære nøglefunktioner såsom reparation af DNA, forekomst af mutationer, induktion af inflammation og programmeret celledød (apoptose), kan oxidativt stress i sig selv medføre insulinresistens. Mulige fremtidige lægemidler, som øger (gen)dannelsen eller funktionen af mitokondrier, kan for eksempel baseres på stoffer, som stimulerer den nukleære transskriptionsfaktor PGC-1-alfa, som har en nøglefunktion i dannelsen af mitokondrier og udtrykkelse af gener, der er involveret i oxidativ fosforylering. En hæmning af dannelsen - eller beskyttelse over for skadevirkninger - af oxidativt stress har længe været overvejet til forebyggelse af hjerte-kar-sygd om, diabetes og cancer, men resultaterne af intervention med antioxidanter - som for eksempel vitamin E - har været skuffende.

Telomerforkortelse

Telomerer er defineret som de på kromosomet yderst beliggende repetitive DNA-sekvenser (TTAGGG), og de hertil associerede proteiner. Telomerer har betydning for DNA-replikationsprocessen ved celledelinger, og de beskytter bl.a. DNA mod degradering. Ved hver celledeling sker der en irreversibel forkortelse af telomerlængden, som således afspejler cellens alder. Når forkortelsen med tiden er blevet af en vis størrelse, mister cellen evnen til DNA-replikation og dermed til celledeling, hvormed cellen går til grunde. Telomerforkortelser er påvist blandt cancerpatienter samt hos patienter med accentueret arteriosklerose og egentlig hjerte-kar-sygdom, men det er uvist, om dette er et primært eller sekundært fænomen [9]. En mulighed for at teste betydningen af telomerforkortelser kan være udvikling af lægemidler, som hæmmer det specifikke telomerase-enzym, som bevirker telomerforkortelser.

Sirtuiner

Den eneste kendte intervention, som kan forlænge livet i organismer fra gærceller over gnavere (rotter) til primater (hunde), er kalorierestriktion. Det forhold, at både MS og T2DM præcipiteres af excessiv kalorieindtagelse, bekræfter sammenhængen mellem energiindtag, diabetes, biologisk aldring og for tidlig død af hjerte-kar-sygdom. Der er evidens for, at en gruppe af gener benævnt sirtuiner har betydning for, at kalorierestriktion kan bevirke en forlænget overlevelse [10]. Der findes mindst syv forskellige sirtuiner, hvoraf Sirt1 antages at være den vigtigste mediator af overlevelse blandt dyr og mennesker [10]. Sirtuiner har betydning for opretholdelse af genomisk stabilitet, proteindeacetylering, mitokondriefunktion, glukosemetabolisme og insulinvirkning. Knock-out af Sirt1 hos mus viste, at Sirt1 blandt andet medierede en øget grad af fysisk aktivitet i forbindelse med kalorierestriktion [10]. Indholdsstoffet resveratrol i rødvin aktiverer sirtu-iner, hvilket kan være medvirkende til en forlænget levetid blandt rødvinsdrikkere.

Individualisering

I erkendelse af at de ætiologiske faktorer og molekylære mekanismer ved udvikling af aldersrelaterede sygdomme indeholder en større diversitet end hidtil antaget, vil individorienteret behandling og forebyggelse spille en stigende rolle i fremtidens sundhedsindsats. Det forhold, at miljøekspositioner på alle tidspunkter i tilværelsen fra konceptionen til livets slutning kan tænde og slukke permanent eller transient for specifikke gener ved epigenetiske processer, og at netop disse mekanismer kan være nøglen til forståelsen af, hvorledes miljøfaktorer kan inducere flere forskelligartede sygdomsbilleder, stiller krav om at kende den enkelte persons epigentiske kode mhp. design af specifikke interventioner over for metylerings- eller acetyleringsændringer. Dette kan for eksempel gøres ved hjælp af metylerings-arrays, som tillader screening af adskillige tusinde metyleringssteder for ændringer i metyleringsgrader. Såfremt vores hypotese om, at den »epigenetiske kode« delvist grundlægges i fosterlivet, kan en konsekvens være at udtage vævsprøver (evt. placenta) fra nyfødte med henblik på kortlægning af den epigenetiske kode og dermed risiko for senere sygdom.

Konklusion

Medicinsk intervention og forebyggelse af aldersrelaterede sygdomme udgør et stort potentiale i fremtidens sundhedsindsats. Væsentlige fremskridt inden for den molekylære forståelse af aldersrelaterede sygdomsprocesser vil være nøglen til at opnå de ønskede gennembrud i forebyggelsen og behandlingen af aldersrelaterede sygdomme. Kompleksiteten af sygdomsmekanismer og fænotypiske varianter af samme sygdomme medfører et øget behov for individualiseret forebyggelses- og behandlingsindsats fra konceptionstidspunktet og fremad. Visionen er, at den fremtidige medicinske sundhedsindsats over for aldersrelateret sygdom i højere grad tager karakter af primær forebyggelse, og at behandlingsprincipperne tilnærmer sig og overlapper med forebyggelse ved livsstilsintervention.

Allan Vaag, Steno Diabetes Center, DK-2820 Gentofte.
E-mail: avaa@steno.dk

Antaget: 15. januar 2009

Interessekonflikter: Ingen