Fruktose-1,6-biphosphatase-mangel som årsag til recidiverende alvorlig hypoglykæmi

Fruktose-1,6-biphosphatase (FBPase)-mangel blev først beskrevet i 1970 af Baker & Winegrad . Det er en sjælden sygdom, og antallet af diagnosticerede tilfælde kan på verdensplan tælles i få hundrede. FBPase-mangel medfører en alvorlig forstyrrelse i glukoneogenesen, hvilket kan forårsage livstruende hypoglykæmi samt laktat- og ketoacidose hos nyfødte og mindre børn.

FBPase findes i to isoformer udtrykt i henholdsvis lever (FBP1) og skeletmuskulatur (FBP2). Begge er lokaliseret på den lange arm af kromosom 9 inden for en afstand på to centimorgan (9q22.3-23). Begge gener består af syv eksoner, som koder for henholdsvis 338 og 339 aminosyrer [1]. Funktionen af muskelisoformen er ikke oplagt, idet skeletmuskulatur ikke bidrager til glukoneogenesen (den mangler glukose-6-phosphatasen), men sandsynligvis bidrager til glykogensyntesen ud fra laktat.

Diagnosen FBPase-mangel stilles paraklinisk ved påvisning af stærkt nedsat FBPase-aktivitet (< 10% af laveste normalværdi) i levervæv [2] eller isoleret monocytfraktion (ikke rutineanalyse) og/eller ved fund af sygdomsfremkaldende mutationer på begge FBP1-alleler (autosomal recessiv arvegang).

Sygehistorie

Patienten blev født to uger efter termin ved akut sectio pga. påvirket hjertelyd efter en ukompliceret graviditet. Forældrene var fra Marokko og beslægtede. Han vejede 2.700 gram og var 48,5 cm lang. Han fik apgarscore 8 efter et minut og 10 efter fem minutter. Seksogtredive timer gammel fik han kramper og havde et blodglukoseniveau på 0,4 mmol/l. Han hyperventilerede med en respirationsfrekvens på 100/min. Patienten blev behandlet med glukose 10% givet intravenøst i toethalvt døgn. Syre-base-status taget fireenhalv time efter den hypoglykæmiske episode viste et pH på 7,4, og en standard-bikarbonat-måling viste 23 mmol/l. En ultralydskanning af cerebrum viste normale forhold. Bloddyrkning og undersøgelse af spinalvæske gav ligeledes negative resultater. Tilfældet tolkedes alligevel som hypoglykæmiske kramper i forbindelse med sepsis. Drengen blev fulgt ambulant i det næste halve år. Et halvt år gammel var han normalt udviklet. Han var begyndt at få varieret kost og amningen var under aftrapning.

Syv måneder gammel blev patienten genindlagt. Han var efter en periode med diare pludseligt blevet fjern og stiv i kroppen. Ved ankomsten til skadestuen var han dårligt perifert cirkuleret med besværet vejrtrækning, blodglukosen var på 0,2 mmol/l, og en metabolisk acidose med pH var på 7,16. Infektionstallene var normale, og en lumbalpunktur viste ingen tegn på pleocytose. Drengen rettede sig fuldstændigt på intravenøs behandling med glukose. Der blev nu konstateret hepatomegali.

De følgende år blev patienten indlagt talrige gange pga. hypoglykæmi i forbindelse med febrile episoder, gastroenteritis, pneumoni m.m. På mistanke om glycogen storage disease blev der udført en leverbiopsi, som viste svær steatose uden glykogenophobning. Ved prolongeret fastetest fik han ketotisk hypoglykæmi med et blodglukoseniveau på 1,2 mmol efter 10-12 timers faste. En glukagonprovokationstest viste ingen stigning i blodglukoseniveauet, og ved urinscreening fandt man ved gentagne lejligheder forhøjet udskillelse af laktat og 3-beta-hydroxysmørsyre. Ovenstående tydede således på, at drengen kunne have en defekt i glukoneogenesen. Derfor blev FBPase-aktiviteten i leukocytterne undersøgt, og denne viste sig at være svært reduceret. Drengen fik molekylærgenetisk diagnosticeret FBPase-mangel, da han var fire år gammel. Han var homozygot bærer af en mutation i exon 5: 685 C→T af FBP1-genet. Mutationen ændrer aminosyrekodon (Q229X) fra en glutamin i kodon 229 til et stop (CAG→TAG) og dermed en forkortelse af proteinet fra de normale 338 aminosyrer ned til 228 aminosyrer. Det forkortede protein mangler en stor del af det aktive site og er formentlig uden enzymatisk aktivitet.

Drengens forældre var begge heterozygote for mutationen. To yngre søskende er senere fundet homozygote for mutationen.

Diskussion

Det nyfødte barn med FBPase-mangel er symptomløst. Omtrent halvdelen af de afficerede børn får deres første symptomer mellem første og fjerde levedøgn. De øvrige debuterer i løbet af måneder til år (halvdelen før sjette levemåned). Hos nyfødte er hypoglykæmi og hyperventilation forårsaget af den metaboliske acidose (ketoacidose samt laktatacidose) de mest almindelige symptomer. Det nyfødte barns symptomer opstår, når mælken ikke er løbet til, og barnet derved ufrivilligt faster de første levedøgn. I afvænningsperioden, hvor barnet overgår til fruktose- og sukroseholdige spædbarnsprodukter, kan der hos visse patienter udvikles symptomer. Toleransen er imidlertid temmelig varierende, hvorfor ikke alle patienter får symptomer efter indtagelse af disse sukkerarter [3]. De hypoglykæmiske episoder begynder, når patienten i forbindelse med sygdom har nedsat appetit.

Metabolisk screening af urin vil typisk vise massiv udskillelse af laktat, pyruvat, alanin og ketonstoffer. Der er også rapporteret om udskillelse af glycerol og glycerol-3-fosfat [4]. Den endelige diagnose beror på fund af stærkt nedsat FBPase-aktivitet og/eller fund af sygdomsfremkaldende mutationer på begge FBP1-alleler [5].

Når først diagnosen er stillet og behandlingen iværksat, har sygdommen en god prognose. Patienten vokser og udvikler sig normalt. Med alderen øges leverens glykogendepoter, og glukoneogenesens rolle i opretholdelse af blodglukose i fasteperioder mindskes. Sygdommen er derfor sjældent symptomgivende hos voksne patienter.

Pernille Prahl , Fuglegårdsvej 34B, DK-2820 Gentofte.
E-mail: pernilleoganders@wanadoo.dk

Antaget: 22. juli 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.