Funktionel karakteristik af Vps10p-domæne-receptorerne Sortilin og SorCS3

Denne ph.d.-afhandling er udført ved Institut for Medicinsk Biokemi, Aarhus Universitet, i forbindelse med karakterisering af medlemmer af Vps10p-domæne-receptor-familien, der udgøres af Sortilin, SorLA og SorCS1-3. Det N-terminale Vps10p-domæne findes i alle receptorerne og indeholder to strukturelle elementer: et C-terminalt segment med ti bevarede cysteiner (10CC) og et kort N-terminalt propeptid, som bliver kløvet af under receptorprocesseringen. Sortilin, som er bedst beskrevet, binder sit eget propeptid med høj affinitet, og da propeptidet hæmmer binding af alle kendte ligander, er kløvning af propeptidet nødvendigt for at binde ligander. SorLA udviser lignende egenskaber, hvorimod kun svage propeptidinteraktioner ses for SorCS1-3-receptorerne.

Dette arbejde har ført til lokalisering af ligandbindingsregionen i Sortilin til 10CC-segmentet og har vist, at propeptidet forhindrer adgangen til 10CC-segmentet, hvilket har betydning for transporten af receptoren gennem Golgi-apparatet.

I modsætning til Sortilin binder SorCS3 ikke sit eget propeptid, men receptoren bliver dog kløvet under processering. Identifikation af pro-nerve-vækstfaktor (proNGF) som en fælles ligand har vist, at SorCS3, som den eneste Vps10p-domæne-receptor hidtil, ikke kræver propeptidkløvning for at binde en ligand. SorCS3 undergår endocytose og er hovedsageligt lokaliseret til celleoverfladen, men er ikke involveret i Golgi-endosom-sortering, hvilket er tilfældet for andre Vps10p-domæne-receptorer.

Der er allerede mange indikationer på, at SorCS3 har en endnu ubeskrevet funktion, hvilket fremtidige analyser vil søge at belyse.