Skip to main content

Galdesten som symptom på kolecystokininresistens

Professor Jens F. Rehfeld, e-mail: rehfeld@rh.dk & reservelæge Jens P. Gøtze H:S Rigshospitalet, Klinisk Biokemisk Afdeling

31. okt. 2005
4 min.

Large, lax and lazy er en karakteristik, som måske i første omgang leder tanken hen på overvægtig pubertetsungdom eller tykke førtidspensionister. Men betegnelsen bruges også i international videnskabelig litteratur om galdeblæren hos patienter med kolesterolsten, der er den hyppigst forekommende sten af slagsen. Spørgsmålet er, om store, slappe galdeblærer forårsager galdesten, eller om stenene fører til slap blære? Resultaterne af kliniske undersøgelser har tydet på begge muligheder uden at være konklusive. Nu har Wang et al imidlertid udviklet en elegant sygdomsmodel, der kaster nyt og overraskende lys over problemet [1].

Wang et al undersøgte kolesterolabsorption og -udskillelse i galden samt galdeblærens funktion og anatomi hos knock out-mus, der ikke kan udtrykke receptoren for tarmhormonet kolecystokinin (CCK). Den specifikke CCK-receptor (også kaldet CCK-A- eller CCK-1-receptoren) udtrykkes normalt af galdeblærens og mave-tarm-kanalens glatmuskelceller. CCK er derfor en vigtig regulator af galdeblærens og tarmens motorik. CCK-A-receptoren udtrykkes også i pancreas acini samt på distinkte neuroner i tarmen og i det centrale nervesystem. Men Wang et al har koncentreret deres undersøgelse om galdeblære og tarm med henblik på kolesterolabsorption og kolesterolsten [1].

Musene uden CCK-A-receptor og normale kontrolmus blev opdelt i grupper og fodret med en fedtrig »semi-lithogen«-diæt med 1% kolesterol eller med en standard diæt (chow-food ), der indeholdt mindre end 0,02% kolesterol. Der var ingen forskel på musenes legemsvægt i forsøgsperioden. Men på begge diæter fik knock out-musene store, slappe galdeblærer og en langsom tyndtarmspassage, der øgede kolesterolabsorptionen fra tarmen og indholdet i galden. Koblet med stase i den slappe galdeblære resulterede kolesterolovermætningen i galden sig logisk nok i en høj prævalens af galdesten.

Som bekendt er der forskel på mennesker og mus. Men i kliniske undersøgelser er det vist, at galdeblærens reaktion på CCK også er væsentligt reduceret hos patienter med kolesterolsten [2, 3]. Formodentlig er der hos galdestenspatienter eller undergrupper heraf udviklet CCK-resistens på grund af defekter i CCK-A-receptoren eller dens signaltransduktionsvej. Oven i købet støtter knock out-resultaterne den hypotese [4, 5], at den primære defekt i CCK-A-receptormolekylet og/ eller i receptorens signaltransduktionsvej fremmer en ond spiral. Ondskaben er den til stadighed øgede kolesterolabsorption fra tyndtarmen og overmætningen med kolesterol i galden, der kompromitterer galdeblærens kontraktionsevne endnu en tak og dermed fremmer stendannelsen yderligere.

Det nye og afgørende ved Wang et al's undersøgelse [1] er ikke påvisningen af slappe galdeblærer ved CCK-A-receptorsvigt. Formodningen herom eksisterede som nævnt i forvejen [2, 4, 5]. Nej, det nye er påvisningen af, hvorledes en defekt i CCK-A-receptor-genet resulterer i sløv motorik både i tyndtarmen (med heraf følgende øget kolesterolabsorption) og i galdeblæren. Wang et al giver hermed ikke blot et afgørende nyt bidrag til forståelse af galdestenspatogenesen, deres undersøgelse illustrerer også, hvilket nyttigt værktøj genetisk modificerede dyr er. Ved brug af den slags dyr har man allerede i vidt omfang uddybet eller ændret forståelsen af specifikke proteiners funktion; men de har desuden - som i den her nævnte undersøgelse - vist sig gode som sygdomsmodeller. Genetisk modificerede dyr er kort sagt blevet en væsentlig brokonstruktion mellem molekylærbiologisk grundforskning og lægevidenskabelig målforskning.

Tilbage står nu at få afprøvet afgørende elementer i tesen om CCK-resistens hos mennesker, dvs. kolesterolstenspatienter. Er tyndtarmens motilitet nedsat hos patienter med kolesterolsten? Er CCK-A-receptoren og/eller dens signaltransduktion i tyndtarmens muskelceller defekt? Hvilke defekter drejer det sig om? - Når spørgsmålene er besvarede, er der grundlag for rationel diskussion af ny behandling: Skal galdestensbehandling i fremtiden flyttes fra kirurgisk gastroenterologi til medicinsk endokrinologi? Kan patienterne behandles med en CCK-analog-pille ud fra en forståelse af CCK-resistens a la insulinresistens? Det vil sige behandling efter molekylærdiagnostik af defekter i receptorgen og signaltransduktionsvej.


Referencer

  1. Wang DQH, Schmitz F, Kopin AS et al. Targeted disruption of the murine chol-ecystokinin-1 receptor promotes intestinal cholesterol absorption and suscept-ibility to cholesterol cholelithiasis. J Clin Invest 2004;114:521-8.
  2. Thompson JC, Fried GM, Ogden WD et al. Correlation between release of chol-ecystokinin and contraction of the gallbladder in patients with gallstones. Ann Surg 1982;195:670-6.
  3. Pomeranz IS, Schaffer EA. Abnormal gallbladder emptying in a subgroup of patients with gallstones. Gastroenterology 1985;88:787-91.
  4. Yu P, Harnett KM, Amaral J et al. Direct G-protein activation reverses impaired CCK signalling in human gallbladders with cholesterol stones. Am J Physiol 1995;269:G659-65.
  5. Harnett KM, Amaral J, Biancani P et al. CCK receptor dysfunction in muscle membranes from human gallbladders with cholesterol stones. Am J Physiol 1999;276:G1401-7.