Skip to main content

Gene therapy for small cell lung cancer - targeting the neuroendocrine phenotype

Cand.scient. Thomas Tuxen Poulsen: Forf.s adresse: Strålebiologisk Laboratorium, Rigshospitalet, Afsnit 6321, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø. E-mail: tuxen@rh.dk Forsvaret finder sted den 3. oktober 2008, kl. 13.00, Auditorium B, Teilumbygningen, Frederik V's vej 11, København. Bedømmere: Thomas G. Jensen, Olfred Hansen og Finn Cilius Nielsen. Vejleder: Hans Skovgaard Poulsen.

26. sep. 2008
2 min.

Projektet er udført ved Strålebiologisk Laboratorium, Rigshospitalet.

Småcellet lungecancer (SCLC) er en særdeles ondartet kræftform, der er tæt associeret med tobaksrygning. De eksisterende behandlingstilbud er utilstrækkelige, hvilket giver sig udslag i en dårlig prognose og et stort behov for udvikling af nye systemiske behandlinger. SCLC-celler udtrykker et udvalg af neuroendokrine markører, og enkelte af disse er ikke udtrykt i de normale væv hos voksne. Mange af disse markører er under mistanke for at spille en central rolle for transitionen af en normal celle til en SCLC-celle.

Det primære mål med ph.d.-studiet har været at udvikle en genterapeutisk strategi til behandling af SCLC. Strategien går ud på at afprøve regulerende regioner fra et eller flere gener, der er specifikt udtrykt i SCLC, som aktivatorer af et cytotoksisk gen. Formålet var at opnå en regulering, der gør, at genet kun aktiveres i SCLC-cellerne og slår disse ihjel, mens kroppens normale væv er upåvirket af behandlingen. Via analyse af genekspressionsprofilen i SCLC har vi identificeret et udvalg af gener med SCLC-specifik ekspression. Regulerende regioner fra to af disse gener: ASCL1 og EZH2 viste sig at være særdeles aktive i SCLC-celler. Derudover kunne et konstrukt bestående af regulerende regioner fra begge gener inducere SCLC-specifik genekspression og celledød.

Samme analyse viste højt og specifikt udtryk af neuronal pentraksinreceptor i SCLC. Neuronale pentraksiner er tidligere påvist at associere med slangegifttoksinet taipoksin i neuroner og derfor undersøgtes effekten af taipoksin på SCLC-celler. Taipoksin viste sig at være cytotoksisk i SCLC ved koncentrationer, der ikke var toksiske for en række kontrolceller.

Idet en øget forståelse for de neuroendokrine ændringer, der opstår i lungeepitelet efter tobaksrøgseksponering, formentlig vil kunne bidrage til at forklare ætiologien bag SCLC, blev udtrykket af forskellige neuroendokrine markører undersøgt i lunger på mus, der var eksponeret for karcinogenet naftalin, der findes i tobaksrøg. Der detekteredes en midlertidig stigning i udtrykket af den neuroendokrine markør PGP9.5 efter naftalinbehandling, hvilket indikerer, at dette protein har betydning for tidlig lungekarcinogenese.