Akademisk afhandling
Genetic variation in the ABCA1 gene, HDL cholesterol, and risk of ischemic heart disease in the general population
21. aug. 2009
2 min.
Disputatsen udgår fra Klinisk Biokemisk Afdeling, Rigshospitalet. Formålet med denne disputatsafhandling var at undersøge betydningen af genetisk variation i ABCA1 -genet for blodets indhold af højdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol og risiko for iskæmisk hjertesygdom.
Ved at bestemme hele ABCA1 -genets sammensætning i personer fra den almindelige befolkning med meget lavt eller meget højt plasmaniveau af HDL-kolesterol identificeredes en række hyppige (>1%) single nucleotide polymorphisms (SNPs) og sjældne (0,01-0,4%) genetiske varianter, der ved efterfølgende bestemmelse i store danske kohorter blev vist at påvirke blodets niveau af HDL-kolesterol og risiko for iskæmisk hjertesygdom i den almindelige befolkning.
Sjældne genetiske ABCA1 -varianter (mutationer) var overrepræsenteret i gruppen med meget lavt HDL-kolesterol, og hyppigheden af mutationer forårsagende HDL-mangel-syndromet - familiær hypoalfalipoproteinæmi - var tre pr. 1.000 i den almindelige befolkning, hvilket er betydeligt hyppigere end tidligere antaget. På trods af en betydelig HDL-kolesterol-reduktion forårsaget af funktionelle ABCA1 -mutationer observeredes ingen øget risiko for iskæmisk hjertesygdom. Fordi heterozygote bærere af disse funktionelle mutationer samtidig havde normale værdier af lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol, triglycerider og aterogene restpartikler, antyder disse data, at genetisk lavt HDL-kolesterol i sig selv ikke forårsager åreforkalkning og iskæmisk hjertesygdom, og at sammenhængen mellem lavt HDL-kolesterol og øget risiko for iskæmisk hjertesygdom observeret i epidemiologiske studier således ikke er kausal.
Ved genscreeningen af ABCA1 identificeredes alle tidligere rapporterede nonsynonyme SNPs. De tre hyppige genetiske ABCA1 -varianter, som var fordelt forskelligt i de ekstreme HDL-kolesterol-grupper, viste sig også at påvirke blodets niveau af HDL-kolesterol i befolkningen. Tre ud af seks nonsynonyme ABCA1 -SNPs prædikterede øget risiko for iskæmisk hjertesygdom - effekter, der ikke kunne forklares af deres effekt på HDL-kolesterol.
Samlet set demonstrerer de aktuelle studier af ABCA1 en generel strategi for detektion af funktionelle genetiske varianter, samt at både hyppige og sjældne ABCA1 -varianter bidrager til niveauet af HDL-kolesterol og risiko for iskæmisk hjertesygdom i befolkningen. Sammenhængen mellem ABCA1 -varianter og risiko for iskæmisk hjertesygdom kan dog ikke forklares ved deres effekt på HDL-kolesterol.
Endvidere har identifikationen af det største antal heterozygote bærere af funktionelle mutationer i ABCA1 vist, at genetisk lavt HDL-kolesterol i sig selv ikke øger risikoen for iskæmisk hjertesygdom. Dette sætter spørgsmålstegn ved lavt HDL-kolesterol som en kausal faktor for udvikling af åreforkalkning og iskæmisk hjertesygdom.