Grisetid

Kortlægningen af menneskets arvemasse (The Human Genome Project) er gennemført som et eksemplarisk internationalt samarbejde med deltagelse af kinesiske forskere. En af os (LB) har haft fornøjelsen at samarbejde med kineserne i mere end 15 år og propagandere for, at verdens folkerigeste nation burde bidrage til dette fællesprojekt. Som honorary professor ved Chinese Academy of Sciences har LB også fungeret som vejleder ved opbygningen af et Human Genome Centre i Beijing med filial i Hangzhou.

På sit højeste havde centret næsten 500 ansatte. Det er udstyret med cirka 80 maskiner til sekvensbestemmelse af DNA i stor skala med den højeste omkostningseffektivitet i det internationale konsortium. Centret har også avancerede computerfaciliteter, og næsten 200 unge bioinformatikere håndterer og analyserer de indsamlede data. Det bør også nævnes, at det for en moderne forskningsinstitution så betydningsfulde rengøringspersonale er vejledt af dansk ekspertise. Endvidere foreligger der en samarbejdsaftale vedrørende ph.d.-studier, og flere unge kinesere er allerede ved at få deres ph.d.-grad ved Aarhus Universitet.

Beijing Genomics Institute (BGI), som centret nu kaldes internationalt, udførte hurtigt sekvensanalysen af DNA'et i den region (The Beijing Region) på den korte arm af menneskets kromosom nr. 3, som man var blevet tildelt i det internationale samarbejde. Man opnåede en råskitse, som blev publiceret som en del af det internationale konsortiums første præsentation af menneskets arvemasse i Nature den 15. februar 2001. Efterfølgende har BGI som det første genomcenter færdiggjort sekventeringen af »sin« region, og dermed blev der frigjort betydelig sekventeringskapacitet til andre formål.

Denne kapacitet bliver brugt til sekventering af risplantens arvemasse, og BGI publicerede på egen hånd en råskitse i Science i foråret 2002. Parallelt med dette er vi begyndt et dansk-kinesisk samarbejde vedrørende kortlægning af grisens arvemasse. Dette store projekt motiveres af, at Danmark er verdens førende eksportør af svinekød med en produktion på ca. 23 mio. dyr per år. Dette er imponerende selv med kinesisk målestok. Kina er i kraft af sin størrelse verdens største producent af grise, men har et stærkt ønske om at udvide, effektivisere og forbedre produktionen. Grisen har en høj status i Kina, og holdningen illustreres godt af, at det kinesiske tegn for »et hjem« består af en gris under et tag.

Den første fase af det dansk-kinesiske grisegenomprojekt blev igangsat i 2001 med finansiering af infrastruktur på begge sider i det bilaterale samarbejde. På den danske side er der dannet et konsortium bestående af Landsudvalget for Svin, Danske Slagterier samt Den Kongelige Veterinær- og Landbohøjskole (KVL) og Danmarks JordbrugsForskning (DJF) i Foulum. Det danske konsortium bidrager også med 4 mio. $ til de direkte sekventeringsomkostninger i Kina.

Med støtte fra det statslige forskningsprogram »Større Tværgående Forskergrupper« er der endvidere opstået et netværk i Danmark, der prøver på forskningsmæssigt at udnytte de data, der kommer ud af grisegenomprojektet. I dette netværk indgår forskere på KVL og Foulumcentret, bioinformatikere på Danmarks Tekniske Universitet og Aarhus Universitet samt medicinsk genetiske forskere ved Aarhus Universitet.

I den første fase af det dansk-kinesiske samarbejdsprojekt har vi gennem storskalasekventering af kopieret RNA fra forskellige væv på forskellige udviklingstidspunkter (sekventering af over 1.000.000 cDNA-kloner) opnået kendskab til de fleste gener, der er til stede i svinegenomet, og information om i hvilke væv, generne er aktive. Den individuelle variation i de kodende sekvenser bliver også undersøgt, idet cDNA-klonerne stammer fra forskellige grise.

Ved yderligere sekventering af millioner af genomiske fragmenter (genome survey) har vi desuden opnået et vist kendskab til svinegenomets basale komponenter, repeat-strukturer etc. og fået mulighed for at sammenligne svinesekvenser med sekvenser fra andre arter med henblik på fx evolutionære studier eller forudsigelse af bevarede funktionelle elementer i genomerne, men dog uden at der er sekventeret tilstrækkeligt til at etablere en sammenhæng mellem fragmenterne.

Ved et mere omfattende forskningsarbejde, der bl.a. inkluderer en mere intensiv sekventering, vil det blive muligt at »samle« sekvenserne, således at det er meget store kontinuerte stykker af kromosomerne, hvori vi kender baserækkefølgen over hele området. Etablering af disse store sammenhængende områder er vigtige, for at de værktøjer, der skal forudsige tilstedeværelsen af nye gener, kan fungere. Hvis en sådan sekventering yderligere kombineres med en effektiv annotering af genomet og en mere komplet analyse af den genetiske variation, vil man opnå en detaljeringsgrad i beskrivelsen af svinegenomet, der vil have afgørende indflydelse inden for en lang række forskningsområder. Dette er nok for stor en mundfuld for Danmark og Kina alene, men vi undersøger for øjeblikket muligheden af at udvide samarbejdet, sådan at projektet kan afsluttes som et europæisk-kinesisk foretagende.

Inden for husdyrsektoren vil forskningsområder med relation til dyresundhed, velfærd, fødevaresporbarhed, fødevaresikkerhed og bæredygtig produktion blive kraftigt styrket igennem deltagelse i/udnyttelse af data fra projektet. Bl.a. vil det med kendskabet til arvemassen og den genetiske variation blive meget hurtigere og lettere at finde de relevante gener i forbindelse med den lange række af de Quantitative-Trait-Loci (QTL)-projekter, der er gennemført over hele Europa.

Komparativ analyse af tilsvarende svine- og menneskesekvenser vil endvidere muliggøre identifikation af nye menneskegener og regulatoriske områder. Dette vil være af stor grundvidenskabelig værdi og også af stor interesse for medicinalindustrien. Projektet vil derudover åbne mulighed for, at man kan opnå ny biologisk forståelse igennem en sammenligning mellem det humane genoms, musegenomets og svinegenomets struktur og sekvens.

Beskrivelse af gensekvenserne og den naturlige variation i svinepopulationerne vil med stor sandsynlighed give tilgang til en lang række stordyrsmodeller for sygdomme hos mennesker. Sådanne svinemodeller er kraftigt efterspurgt, på grund af at bl.a. fysiologien og centralnervesystemet ligner menneskets meget mere end hos eksisterende muse/rotte-modeller. Grisen er også i kraft af sin størrelse og længere levetid mere velegnet til studier af udviklings- og sygdomsprocesser, hvor forandringerne skal følges i specifikke væv og organer under længere tid. Der er stor interesse for at udvikle selekterede, indavlede og transgene grise til specifik medicinsk forskning og afprøvning af nye forebyggelses- og behandlingsmetoder. På grund af de seneste års lavineagtige udvikling af metoder for genetisk modifikation af grise vil kortlægningen af grisens arvemasse hurtigt bidrage til mulighederne for at producere velegnede forsøgsdyr og måske i fremtiden muliggøre brug af designede dyr som lægemiddelproducenter (pharming) eller transplantationsdonorer.

Projektet vil således i særdeleshed styrke den anvendelsesorienterede og erhvervsrelevante del af grundforskningen. Deltagelse i projekter af denne type er absolut essentielt, for at man i europæisk forskning kan opnå relevant erfaring og u ddannelsesmuligheder inden for denne gren af forskningen, der i vid udstrækning domineres af amerikansk forskning. Projektet vil således også styrke modningen af de europæiske forskningsmiljøer inden for husdyrforskningen og gøre dem i stand til effektiv at udnytte de muligheder, der ligger i genomforskningen og den efterfølgende functional genomics-forskning. Tilsammen vil dette betyde en væsentlig styrkelse af forskningen inden for fødevarekvalitet, -produktion og -sikkerhed samt en tiltrængt stimulering af den biomedicinske forskning i Europa.