Undersøgelserne som ligger til grund for denne ph.d.-afhandling, blev udført ved Molekylær Medicinsk Forskningsenhed, Skejby Sygehus, og ved Institut for Human Genetik, Aarhus Universitet.
Risikoen for iskæmisk hjertesygdom er proportionel med stigende indhold af LDL-kolesterol i blodet. Plasma-LDL-koncentrationen varierer individer imellem og bestemmes af eksterne faktorer, såsom kostvaner samt genetiske variationer. 50% af variationen tilskrives kendte såvel som ukendte genetiske faktorer. Ph.d.-projektets formål var at udpege nye kandidatgener som kan påvirke plasma-LDL-koncentrationen.
LDL-receptoren er ansvarlig for at fjerne størstedelen af LDL-kolesterolet fra blodbanen, og mutationer i dette gen fører til den alvorlige sygdom familiær hyperkolesterolæmi (FH). Hypotesen var, at genetiske variationer i generne ko-dende for de proteiner, som er involveret i proteinkvalitetskontrollen af nysyntetiseret LDL-receptor, kan påvirke antallet af LDL-receptorer og derved indirekte påvirke LDL-kolesterol-niveauet i plasma. Dette studie identificerede den endoplasmatisk retikulum-(ER)-lokaliserede chaperone, Grp78 som værende involveret i kvalitetskontrollen af vildtype LDL-receptoren og i tilbageholdelsen af sygdomsfremkaldende mutante LDL-receptorer i ER. Det blev vist at en nyopdaget polymorfi i promoterregionen af genet kodende for Grp78 (HSPA5) kan påvirke gentranskriptionen. En multivariantanalyse viste imidlertid, at blandt FH-patienter, med kendt sygdomsfremkaldende mutation, bidrog Grp78-polymorfien ikke til den observerede variation i det totale plasmakolesterolniveau. Fremtidige studier vil vise, om denne polymorfi påvirker LDL-kolesterol-niveauet i den generelle befolkning hvor de fleste tilfælde af iskæmisk hjertesygdom forekommer.