Hæmning af små abdominale aortaaneurismers ekspansion med roxithromycin

Introduktion: Makrolid er i flere studier beskrevet at have en positiv effekt på kardiovaskulære sygdomme. Effekten af makrolidbehandling på væksten af små abdominale aortaaneurismer (AAA'er) er ukendt. Formålet med studiet var at undersøge effekten af roxithromycin på ekspansionsraten af AAA'er.

Materiale og metoder: Tooghalvfems patienter med små AAA'er blev rekrutteret fra to populationer. Den ene population var fra 6.339 mænd mellem 65 år og 73 år, der blev tilbudt screening for AAA på det lokale sygehus i Viborg Amt. Fra denne population blev 66 patienter rekrutteret. De resterende 26 patienter blev rekrutteret fra 49 patienter med små AAA'er, der var blevet diagnosticeret ved intervalscreening af initialt ektatiske aorta med diametre mellem 25 mm og 29 mm. Deltagerne blev randomiseret til 300 mg roxithromycin peroralt per dag i 28 dage eller lignende placebo. Middelobservationstiden var halvandet år.

Resultater: Middelekspansionsraten var 44% lavere efter makrolidbehandling (1,56 mm per år) sammenlignet med 2,80 mm per år efter placebobehandling (p = 0,02). Multipel lineær regressionsanalyse viste, at behandling med roxithromycin og initial AAA-størrelse var signifikant relateret til AAA-ekspansion efter justering for rygning, diastolisk blodtryk og IgA-titer ≥ 20. Logistisk regressionsanalyse bekræftede en signifikant forskel mellem de to grupper ved ekspansionsrate på mere eller mindre end 2 mm per år som afhængig variabel (odds-ratio = 0,09 (95% CI: 0,01-0,83).

Diskussion: 300 mg peroralt roxithromycin per dag i fire uger reducerede ekspansionsraten for AAA'er.

Chlamydia pneumoniae er påvist i abdominale aortaaneurismer (AAA'er), forkalkninger fra carotis- og koronararterier ved immunohistokemisk farvning, polymerase kædereaktioner (PCR) og elektronmikroskopi (1). I flere seroepidemiologiske studier har man påvist en sammenhæng mellem C. pneumoniae , aterosklerose og risiko for akut myokardieinfarkt (AMI) (2). Endvidere er IgA-antistoffer mod C. pneumoniae på niveauer ≥ 20 blevet påvist at have sammenhæng med øget vækst af små AAA'er (3). Disse sammenhænge kombineret med tilstedeværelse af et inflammatorisk infiltrat i AAA-væggen tyder på infektion og er rationalet bag dette interventionsstudie.

Screening for AAA synes at være mulig inden for en årrække (4), men de fleste AAA'er, der er blevet fundet ved screening, er for små til kirurgisk behandling på diagnosetidspunktet. Blandt disse små AAA'er vil omkring halvdelen nå operationskrævende størrelse inden for fem år. For tiden er der ingen terapeutiske behandlingstilbud, der kan reducere væksten i AAA'er. Hvis et antibiotikum kunne reducere væksten af små AAA'er, ville det have stor indflydelse på omkostningseffektiviteten af screening for og behandlingen af små AAA'er. Endvidere kunne et ikkekirurgisk behandlingstilbud reducere de psykologiske påvirkninger, som patienterne får, efter at de har fået påvist et lille AAA ved screening (5).

Formålet med studiet var derfor at undersøge effekten af roxithromycin på ekspansionsraten af små AAA'er under bl.a. hensyntagen til kovariater, der er beskrevet at have sammenhæng med ekspansion af små AAA'er.

Materiale og metoder
Studiepopulation

Deltagerne blev rekrutteret fra to populationer. Population A bestod af 6.339 randomiserede mænd mellem 65 år og 73 år, der fra 1994 til 1998 blev tilbudt screening for AAA med UL-scanning på deres respektive regionale sygehuse i Viborg Amt. Population B bestod af 377 mænd fra population A, der havde ektatisk aorta, defineret som en infrarenal aortadiameter på 25-29 mm eller en distal/renal aortadiameterratio på >1,2, og som efterfølgende fik konstateret AAA'er ved intervalscreening (1).

Inklusionskriterierne var, at patienterne skulle have AAA, defineret som en infrarenal aortadiameter på 30 mm eller mere. Eksklusionskriterierne var allergi over for makrolider eller lignende produkter, ikke at kunne følge studiets protokol og nuværende eller tidligere behandling med makrolider inden for de seneste tre måneder.

Baseline karakteristika

Tidligere indlæggelser, aktuel medicinering og rygevaner blev registreret. Det højeste systoliske armblodtryk og det laveste systoliske ankelblodtryk blev målt. En blodprøve blev taget, og sera blev opbevaret ved -21ºC indtil analyse. En ny kommerciel tilgængelig ELISA-test fra Labsystems (LOY-EIA) blev brugt til at bestemme antistoffer mod IgA.

Intervention

Deltagere blev randomiseret 1:1 til enten peroral 300 mg roxithromycin dagligt i 28 dage eller lignende placebo.

En læge og en sygeplejerske, der var uddannet i UL-scanning, foretog alle scanningerne. B-mode -scanningerne blev foretaget med en bærbar Phillips SDR 1550 UL-scanner med en 4 mhz lineær transducer. Til at estimere intraobservervariationen blev målingen af den maksimale anterior-posterior (AP)-diameter gentaget hos 25 patienter.

Followup

Patienterne blev tilbudt årlig UL-kontrolscanning til måling af den maksimale aneurismediameter, og patienter med AAA'er ≥ 50 mm blev henvist til operation. Hospitalsindlæggelser pga. aterosklerotiske sygdomme og død blev registreret.

Effektmål

Det primære effektmål var en ændring i middel-AP-diameter af AAA gennem observationsperioden omregnet til mm per år (ekspansionsrate). Det sekundære effektmål var antallet af patienter, der blev henvist til operation, antallet af sygehusindlæggelser pga. kardiovaskulære sygdomme og antallet af døde.

Statistiske analyser

Initial AAA-størrelse, rygning, hypertension og C. pneumoniae IgA-titre over 1:20 er beskrevet associeret til ekspansion af AAA. Derfor blev subgruppeanalyser planlagt og foretaget med justering for disse kovariater. Vi planlagde også at foretage analyserne over og under median AAA-størrelsen for at se, om der var forskel på effekten ved store og små AAA'er. Effekten af roxithromycin på AAA-ekspansionsrater er ukendt. Den kunne være fra 0% 100%. Styrkeberegninger er derfor diskutable. Vi estimerede et behov for omkring 100 deltagere for at bestemme en reduktion på 33% i ekspansionsrate, som vi antog at være klinisk relevant og statistisk signifikant. Analyserne blev foretaget efter intention-to-treat -princippet. SPSS 10.0 blev brugt til at udføre t -test, Fishers eksakte test, χ 2-test, multipel lineær- og logistisk regressionsanalyse.

Resultater
Baseline karakteristika

Af de 6.339 i population A deltog 4.843 (76%) i screeningen. Af disse havde 191 (4%) et AAA på ≥ 30 mm. Fireogtyve af de 191 (0,5%) patienter havde et AAA, der var ≥ 50 mm i diameter på screeningstidspunktet, og blev henvist til operation. De resterende 167 patienter blev tilbudt årlig UL-kontrolscanning med henblik på kontrol for ekspansion. Igennem yderligere tre års kontrol fra 1995 til 1998 blev 48 patienter henvist til operation, 19 døde, og der var således 100 patienter mulige til dette studium. Af disse 100 patienter indvilgede 66 (66%) i at deltage i undersøgelsen.

Fra population B, patienterne med primært ektatisk aorta (25-29 mm) fundet ved screening, ekspanderede aorta hos 49 til ≥ 30 mm, 26 af disse (53%) indvilgede i at deltage i undersøgelsen. Hermed deltog i alt 92 patienter i undersøgelsen (Fig. 1 ). Som en del af det blindede design blev alle patienter randomiseret, før scanningerne blev udført. Derfor udgik otte patienter umiddelbart, fordi kontrolscanningen viste, at aneurismet havde nået en operationskrævende størrelse. Der var ingen signifikante forskelle mellem de to grupper mht. demografiske data og tidligere rapporterede risikofaktorer for ekspansion.

Dropouts og bivirkninger

Ingen patienter undlod at tage medicinen pga. bivirkninger. Fem patienter (12%) fra interventionsgruppen og fire (8%) fra placebogruppen mødte ikke op til kontrolscanning (Fig. 1). To patienter var flyttet til en anden landsdel, og tre var flyttet til udlandet. To ønskede ikke yderligere followup pga. konkurrerende lidelser. De sidste to udeblev uden forklaring. Fire patienter blev indlagt pga. akut myokardieinfarkt, og de var alle fra placebogruppen.

Aneurismeekspansion

De første år blev middelekspansionsraten reduceret med 44% i interventionsgruppen (1,56 mm per år) og 2,80 mm per år i placebogruppen (p =0,02). Andet år var forskellen kun 5% (2,06 mm per år i interventionsgruppen og 2,16 mm per år i placebogruppen, p = 0,64) (Tabel 1 ). Der var en tendens til øget effekt af roxithromycin blandt patienterne med AAA over medianstørrelsen (36,5 mm) og ved initial IgA-titer over 1:20 (Tabel 1).

Multipel lineær regressionsanalyse med årlig ekspansionsrate som afhængig variabel, justeret for variabler, der var rapporteret at have betydning for AAA-ekspansion, viste, at initial AAA-størrelse, makrolid behandling og AAA-størrelse over medianen (36,5 mm) var signifikant relateret til ekspansion det første år og gennem hele observationsperioden.

Idet 95% af alle gentagne UL-målinger varierede mindre end 2 mm (intraobservervariation = 1,66 mm), blev logistisk regressionsanalyse foretaget med årlig ekspansionsrate over eller under 2 mm som afhængig variabel justeret for samme risikofaktorer for ekspansion som i den multiple lineære regressionsanalyse. Denne analyse bekræftede en signifikant forskel i ekspansion mellem interventions og placebogruppen (OR = 0,09 (95% CI: 0,01-0,75) (Tabel 2 ).

Diskussion

Roxithromycin nedsatte ekspansionsraten for små AAA'er. Effekten var tidsafhængig og størst det første år. Roxithromycin kan have størst effekt blandt større AAA'er og ved C. pneumoniae IgA-titer over 1:20.

Styrken ved dette studie er det randomiserede, dobbeltblindede studiedesign. Der var ingen evidens for selektionsbias mellem de to grupper vurderet ud fra de identiske baseline -karakteristika. Få patienter udeblev fra kontrol, og intraobservervariationen var under 2 mm som i tilsvarende andre studier (6).

Svagheden ved studiet var det forholdsvis få antal patienter. Effekten af makrolider på andre effektmål, som behov for operation og mortalitet, kunne ikke bestemmes med den korte followupperiode. Endvidere blev der ikke målt potentielle effekter af makrolid på resistensudvikling.

Roxithromycin reducerede AAA-ekspansionsraten, idet middel årlig ekspansion blev reduceret med 44% det første år, men kun med 5% det andet år. En tidsbegrænset effekt af makrolider er også beskrevet i andre studier (7). Det faktum, at effekten af makrolider synes at være tidsbegrænset, tyder på en reel hæmmende effekt på aneurismeekspansionen. Det rejser imidlertid også det spørgsmål, om behandlingen bør gentages.

Gieffers et al (8) har for nylig vist, at C. pneumoniae spredes systemisk via monocytter, og at bakterien kan overgå til et inaktivt stadium, der ikke er tilgængelig med anti-klamydial antibiotisk behandling. Det kan måske forklare den tidsbegrænsende effekt. Indtil videre er der ingen anbefalinger eller retningslinjer for, hvilket antibiotikum der bør anvendes eller hvor længe. Vi valgte roxithromycin, fordi det er beskrevet at have færre gastrointestinale bivirkninger og er billigere end azithromycin.

Den årlige middelekspansion for AAA'er < 5 cm er beskrevet at være omkring 3 mm per år. Alle ekspansionsrater i interventionsgruppen var under dette niveau. I placebogruppen var ekspansionen som beskrevet i andre studier. Den største årlige middelekspansion var i placebogruppen ved patienter med initial IgA-titer over 20 og AAA-størrelse over medianværdien. Intervention med roxithromycin havde også størst effekt på ekspansionen ved disse aneurismer.

Generelt mangler Chlamydia serologistandarder. ELISA-testen muliggør bestemmelse af flere typer immunoglobuliner mod C. pneumoniae (1). IgA-antistoffer forsvinder normalt 3-12 mdr. efter en infektion og vedvarende forhøjet titer tyder på kronisk infektion. IgG-antistoffer kan persistere i flere år, men en firefold stigning i IgG-titer eller IgM titer ≥ 32 er tegn på akut infektion (9).

C. pneumoniae -IgG-titer ≥ 128 menes at indikere tidligere eller vedvarende infektion, men tilstedeværelse af den normalt kortvarende IgA kan være en bedre markør for kronisk infektion end IgG. Vi brugte IgA niveau ≥ 20, fordi vi i et tidligere studie har vist, at dette niveau er en signifikant uafhængig prædiktor for AAA-ekspansion (3). Middel-IgA-niveauet var 15% lavere end i placebogruppen et år efter makrolidbehandling. Denne reduktion var dog ikke signifikant, og en reduktion i ekspansionsraten blev påvist ved alle AAA. Initial-IgA-titer syne s derfor ikke at være anvendelig til udvælgelse af subgrupper, der kan have effekt af makrolidbehandling.

I studiet har vi ikke vist, hvordan effekten af makrolid opnås. Det er stadig ikke vist, at C. pneumoniae forårsager AAA eller initierer deres ekspansion. Makrolider har generelt antiinflammatoriske egenskaber og påvirker også andre bakterier, hvilket kan forklare den beskyttende effekt på AAA'er, der er fundet i dette studie. Det er vigtig at udforske sammenhængen mellem C. pneumoniae og AAA yderligere, idet vaccination vil kunne være en mulighed i fremtiden. Senere undersøgelser og metaanalyser af seropositivitet for C. pneumoniae tyder dog på, at der er en svagere sammenhæng mellem forhøjede titre og iskæmisk hjertesygdom end tidligere antaget (10).

Resultaterne fra denne undersøgelse tyder på, at C. pneumoniae spiller en rolle idet effekten var størst ved patienter med høje antistoftitre, og da antistoftitrene faldt mest i makrolidgruppen. Makrolidbehandlingen havde en signifikant effekt på væksten af små AAA'er og kan være en mulighed for patienter, der ikke er egnede til kirurgisk behandling. Yderligere interventionsundersøgelser i større skala bør udføres, disse studier bør indeholde yderligere effektmål, såsom behovet for AAA-operationer. I studierne bør man også undersøge, hvilken effekt makrolider kan have på udviklingen af resistens.

Sten Vammen , Jyllands Alle 131, DK-8260 Viby J.
E-mail: vammen@get2net.dk

Antaget den 15. november 2002.

Viborg Sygehus, karkirurgisk afdeling, og

Århus Universitetshospital, Skejby Sygehus, infektionsmedicinsk afdeling.

Hjerteforeningen, Asta og Rosa Jensens fond og Viborg Amt takkes for økonomisk støtte.


This article is based on a study first reported in The British Journal of Surgery 2001;88:1066-72.

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens ti numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.