Hematopoietic progenitor cells in HIV infection. Function and applications

Doktorafhandlingen er baseret på otte tidligere publicerede artikler og en oversigt. Arbejdet er udført i perioden 1994-1998 på infektionsmedicinsk afdeling, H:S Hvidovre Hospital. Et reduceret antal CD4+ -celler er hovedårsag til immundefekten hos hiv-smittede. Hæmatopoietiske stamceller giver ophav til CD4+ -celler, og afhandlingens formål var derfor at undersøge stamcellernes funktion hos hiv-smittede samt mulighederne for at anvende stamceller i immun- eller genterapi til behandling af hiv-infektion. Stamcellefunktionen blev undersøgt i et prospektivt studie af hiv-smittede, der startede med en antiretroviral behandling (HAART). Sammenlignet med raske personer fandtes der en nedsat stamcellefunktion, som var reversibel under behandling. Stamceller hos hiv-smittede er derfor egnede til immun- eller genterapi. Stamcellefunktionen blev undersøgt hos hiv-negative spædbørn med hiv-smittede mødre. Stamcellefunktionen var reduceret med en nedsat dannelse af CD4+ -celler i thymus til følge, tydende på at hiv-replikation ikke er den direkte årsag til en nedsat stamcellefunktion. Til genterapi er der behov for at øge antallet af stamceller. Stamcellemobilisation med granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) blev undersøgt. Når hiv-smittede fik G-CSF, steg antallet af CD34+ -celler signifikant. Desværre medførte G-CSF ikke en stigning i CD34+ -celler, der kunne differentiere til CD4+ -celler. For at undersøge om G-CSF kunne anvendes som immunterapi hos hiv-smittede, blev 30 hiv-smittede undersøgt i et placebokontrolleret studie, hvor G-CSF/placebo blev givet i 12 uger. En forbigående stigning i CD4-tallet blev fundet i G-CSF-gruppen.

Endelig blev en transduktion af stamceller med en retroviral vektor undersøgt. For at øge transduktionseffektiviteten blev præstimulation anvendt. Præstimulation er ofte forbundet med uddifferentiering af stamceller. To cytokiner, SCF og FLT3-ligand, blev sammenlignet, og FLT3-ligand resulterede i den samme transduktionseffektivitet som SCF, men var overlegen hvad angår evnen til at bevare stamceller med et potentiale for at differentiere til CD4+-celler. Sammenfattende konkluderes det, at der er en funktionel defekt i stamceller hos hiv-smittede. Defekten er reversibel ved en effektiv antiretroviral behandling, og stamceller er derfor egnede til immun- eller genterapi. G-CSF kan anvendes til mobilisering af CD34+ -celler, men antallet af stamceller, der kan differentiere til CD4+ -celler, stiger ikke. G-CSF medfører også en stigning i CD4-tallet, hvilket gør G-CSF til en mulig immunterapi til hiv-smittede. Endelig kan stamceller transduceres ved hjælp af en retroviral vektor. Udvikling af stamcellegenterapi til behandling af hiv er derfor en mulighed på sigt, men yderligere forskning i mobilisering og stimulering af stamceller med cytokiner er nødvendig.