HERVs in MS: aspects of the association of human endogenous retroviruses with multiple sclerosis and possible interactions with herpes viruses

Disputatsen omfatter en publiceret oversigtsartikel samt otte originalarbejder, der alle er udgået fra Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi, Aarhus Universitet. Formålet med undersøgelserne var at klarlægge, om virus, specielt retrovirus, er mulige årsagsfaktorer i den immunmedierede neurologiske sygdom multipel sklerose (MS). Analyserne har omfattet isolering/oprensning, identifikation og karakterisering af retroviruslignende partikler, som først blev fundet ved elektronmikroskopi af dyrkede lymfocytter fra MS-patienter. Først blev den usædvanligt bredspektrede cytokin-produktion hos de virusproducerende celler analyseret. Dernæst påviste vi revers transkriptase i de retroviruslignende partikler, og efter optimering af oprensningsmetoden fandt vi specifikke RNAsekvenser associeret med partiklerne. Disse sekvenser kunne vi påvise i partikelform i plasma, serum og CSF hos et stort flertal af MS-patienter, men sjældent hos andre. Sekvenserne stammer fra Humane Endogene RetroVirus (HERV). HERV er rester af gamle retrovirusinfektioner, integreret i vores DNA; og de er normalt inaktive, men kan under særlige omstændigheder aktiveres.

På internationalt plan er der fundet to typer beslægtede sekvenser: HERV-H og HERV-W. Vi har fundet HERV-H, mens en fransk gruppe har fundet HERV-W. Disse fund er ikke umiddelbart i modstrid med hinanden og beror formentlig på forskellige PCR-identifikationsteknikker. De mulige oprindelser for partiklerne diskuteres, idet der ikke er komplette åbne læserammer for alle retrovirale gener i de kendte HERV-H- og HERV-W-kopier i genomet. Der findes kopier med kodende potentiale og åbne Env-læserammer.

Nye amerikanske studier har vist, at retroviruskodede Env-proteiner kan have patogen effekt på celler i centralnervesystemet ved at inducere apoptose - programmeret celledød

Vi har også undersøgt aspekter af immunresponset mod udtrykte HERV hos MS-patienter, og fandt et signifikant forøget antistofrespons mod HERV-H-epitoper både i serum og CSF.

Aktiverede HERV er således specifikt associeret med MS. Det vides endnu ikke, om denne associering er kausal, men flere virkningsmekanismer, specielt i samspil med herpes-gruppens virus, er mulige. Adskillige herpesvirus, som HSV-1, VZV, EBV og HHV-6, har i tidens løb været foreslået som medvirkende årsag til MS, og det vides, at retrovirus og herpesvirus kan interagere med og aktivere hinanden. Vi har påvist en sådan interaktion i det cellemedierede immunrespons.

Et perspektiv for nye behandlingsstrategier for MS er en undersøgelse af, om antiretroviral behandling er virksom. I denne forbindelse er det interessant, at beta-interferon, som hyppigt anvendes terapeutisk til MS-behandling, både virker immunmodulerende og har en vis antiretroviral effekt.