Hjerneprotein tidlig indikator for nervecelledød

Det eksperimentelle arbejde, der danner grundlag for denne ph.d.-afhandling, blev udført på Institut for Medicinsk Biokemi, Aarhus Universitet. Formålet var at undersøge hjerne-proteinet p25alfas normale funktion samt proteinets rolle i en række nervedegenererende sygdomme. Til disse undersøgelser er der anvendt rekombinant human protein, protein isoleret fra svine- og rottehjerne samt humant hjernevæv. Resultaterne af disse undersøgelser præsenteres i tre separate videnskabelige rapporter.

Den første rapport analyserer foldningen af rekombinant human p25alfa, idet et proteins foldningsmønster vil afspejle aspekter af funktionen. Det vises, at p25alfa er et fleksibelt protein, der dog besidder strukturelle elementer. Grundet denne strukturelle fleksibilitet kan p25alfa tænkes at udvise forskellige egenskaber alt afhængig af det omgivende miljø og valget af bindingspartner. Resultaterne er publiceret i Protein Science.

Den anden rapport undersøger p25alfas ekspressionsprofil i rottehjernen. P25alfa optræder allerede i fosterlivet og udtrykkes specifikt af myelindannende oligodendrocytter, hvilket indikerer en mulig rolle for p25alfa i vedligeholdelse af funktionelt myelin. Arbejdet er udgivet i Journal of Neurochemistry.

Den tredje rapport beskriver identifikationen af myelin basic protein (MBP) som en ny bindingspartner for p25alfa. Desuden beskrives p25alfa som en ny myelinkomponent. En vigtig observation i dette arbejde er en ændret interaktion mellem MBP og p25a ved parkinsonismeplus sygdommen multipelsystematrofi, der er karakteriseret ved oligodendrocytpatologi samt akkumulering af aggregeret alfa-synuclein i de cytoplasmiske inklusioner i de degenererende oligodendrocytter, der er et diagnostisk kriterium. Ændring af interaktionen mellem p25alfa og MBP resulterer i en relokalisering af p25alfa fra myelin til cellekroppen, der svulmer op, parallelt med at MBP nedbrydes, og der følger demyelinisering. Disse patologiske ændringer optræder så tidligt i sygdomsforløbet, at man endnu ikke ser alfa-synuclein patologi. Det betyder at man på sigt vil kunne anvende p25alfa som en tidlig markør for sygdommen. Ydermere vil identifikationen af p25alfa som værende tidligt involveret i patologi antyde nye patogene mekanismer som kan være relevante ved Parkinsonisme-plus sygdomme og demens. Arbejdet er udgivet i American Journal of Pathology.