HLA-G in human reproduction: aspects of genetics, function and pregnancy complications

Undersøgelserne, der ligger til grund for disputatsen, blev udført på de klinisk biokemiske afdelinger på H:S Rigshospitalet og H:S Hvidovre Hospital. Afhandlingen beskriver en række undersøgelser af humant leukocyt-antigen (HLA) klasse Ib-vævstypen, HLA-G, der specielt udtrykkes i placenta under graviditet. Trofoblastcellerne udtrykker ikke de meget polymorfe HLA klasse Ia-vævstyper, men i stedet de stort set monomorfe HLA klasse Ib-molekyler, HLA-E, -F og-G; derudover HLA-C. Formentlig på denne baggrund undgår trofoblastcellerne cellelyse som følge af Natural Killer (NK)-celleaktivitet. Flere studier tyder på, at HLA-G har en immunmodulerende funktion.

I en del af afhandlingen klarlægges HLA-G-genets polymorfi. Specielt blev en polymorfi i den 3'-utranslaterede region af HLA-G-genet undersøgt, hvor 14 bp i exon 8 er deleteret hos nogle individer. Denne 14-bp-polymorfi fandtes associeret til forskelle i splejsning af HLA-G-mRNA i trofoblastceller. Der fandtes et signifikant nedsat niveau i heterozygote trofoblastprøver af HLA-G-mRNA for transkripter indeholdende de ekstra 14 bp i forhold til transkripter uden denne sekvens. Der fandtes også sammenhænge mellem såkaldt opløseligt HLA-G, »soluble« HLA-G (sHLA-G) i serumprøver og +14/+14 bp-HLA-G-genotypen.

Studier af lipopolysakkarid (LPS)-aktiverede perifere mononukleære celler (PBMC) understøttede, at IL-10 kan stimulere produktionen af sHLA-G. Der fandtes et signifikant højere IL-10-niveau i +14/+14 bp LPS-PBMC-kulturer.

En af de mest fremherskende teorier for udviklingen af præeklampsi omhandler immun-maladaptation mellem fosteret og den gravide kvinde. Abnorm HLA-G-ekspression i placentae fra præeklampsitilfælde er beskrevet i flere studier. En sammenhæng mellem HLA-G-genpolymorfi og præeklampsi blev undersøgt. Ved at undersøge familietriader (moder, fader, barn) i et case-kontrol-studie fandtes det, at der ved primipara med svær præeklampsi var en signifikant overrepræsentation hos barnet/fosteret af +14/+14 bp-HLA-G-genotypen.

I et delstudie blev der fundet en øget forekomst af +14/+14 bp-HLA-G-genotypen hos kvinder med abortus habitualis i forhold til kvinder med normal fertilitet. Samme tendens fandtes i et pilotstudie, hvor kvinder med ≥ 3 mislykkede in vitro-fertilisations (IVF)-forsøg havde en øget frekvens af denne genotype i forhold til kvinder, der var blevet gravide med tvillinger ved første IVF-behandling.

Kliniske perspektiver er brugen af HLA-G som en biokemisk markør ved IVF-behandling. Flere studier viser en korrelation mellem detektion af sHLA-G i cellekulturmediet, som præimplantationsembryonet dyrkes i inden transferring til kvinden, og succesraten ved IVF. Yderligere studier vil afklare om sHLA-G kan være en nyttig markør for visse graviditetskomplikationer og for prognosen ved visse organtransplantationer.