Højdensitet lipoprotein: et nyt mål i kampen imod aterotrombotisk sygdom

Det er velkendt, at højt Plasma (P)-lavdensitet lipoprotein (LDL)-kolesterol og lavt P-højdensitet lipoprotein (HDL)-kolesterol er uafhængige risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom. Selv om sænkning af P-LDL vha. statinpræparater har givet en betydelig terapeutisk gevinst, har denne lidelse fortsat høj morbiditet og mortalitet. Der er derfor stor interesse for andre behandlingsstrategier, og her har man i de seneste år fokuseret på HDL og dets dominerende apolipoprotein (apo), apo A-I. Antiaterogene effekter af HDL omfatter bl.a. transport af kolesterol fra karvæggen og andre perifere væv til udskillelse via leveren (revers kolesteroltransport), nedsat oxidation af LDL samt en række antiinflammatoriske effekter, f.eks. nedsættelse af karendotelets ekspression af adhæsionsmolekyler og bidrag til øget vaskulær bioaktivitet af nitrogenoxyd [1]. HDL består af strukturelt og funktionelt heterogene partikler, hvis koncentration og egenskaber bl.a. bestemmes af kolesterolestertransferprotein (CETP), som fremmer ombytningen af kolesterolestre i HDL med triglycerider i triglyceridholdige lipoproteinpartikler [2]. P-HDL-kolesterol er endnu ikke etableret som et direkte terapimål, men bør vurderes i relation til individets samlede risikoprofil. Lavt P-HDL defineres som værdier < 1,0 mM, og i epidemiologiske undersøgelser er blot få procents ændring af P-HDL fundet at være korreleret med en signifikant ændret risiko for kardio-vaskulær sygdom. P-HDL stiger op til 10-15% ved behandling med statiner og op til 25-30% med fibrater eller niacin, men effekten er ofte beskeden. Der er derfor stor opmærksomhed på nye farmakologiske mekanismer mhp. at udnytte HDL's antiaterogene virkninger. En række behandlingsprincipper testes for tiden i kliniske forsøg, og det er fundet relevant at give en kort status over dette aktive forskningsområde [3, 4].

Tilførsel af eksogent apo A-I

Parenteral tilførsel af oprenset HDL eller apo A-I hhv. transgen eller adenoviral overførsel af apo A-I kan i dyreforsøg beskytte imod eksperimentel aterosklerose, og denne effekt er også opnået ved administration af korte apo A-I peptidkæder, syntetiseret af D-aminosyrer, som kan indgives peroralt [5]. Der kendes flere naturlige apo A-I-mutationer, og i 1980 fandt man hos en norditaliensk familie en apo A-I-variant, som formentlig beskytter imod hjerte-kar-sygdom, fordi dette såkaldte apo A-I Milano stimulerer revers kolesteroltransport mere effektivt end vildtype apo A-I [6]. Intravenøs indgift af rekombinant apo A-I Milano-fosfolipid-komplekser forbedrer endoteldysfunktionen og hæmmer aterosklerose i dyremodeller. Dette behandlingsprincip er for alvor kommet i søgelyset, efter at man i en mindre randomiseret undersøgelse af patienter med akut koronarsyndrom fandt en lille, men signifikant regression af det koronare ateromvolumen, bedømt ved intravaskulær ultralydundersøgelse efter kun fem ugentlige infusioner af rekombinant apo A-I-Milano [7]. Det er første gang, at der er fundet overbevisende tegn på regression af koronarsygdom hos mennesker efter farmakologisk terapi, og der er nu iværksat en større klinisk undersøgelse med rekombinant apo A-I-Milano, ligesom peptider med apo A-I-lignende effekter er i en tidlig klinisk afprøvningsfase.

Hæmning af CETP

Da en af CETP's virkninger er at flytte kolesterol fra HDL til LDL, kan hæmning af CETP forventes at få P-HDL til at stige, men effekten på lipidomsætning og revers kolesteroltransport er usikker, hvilket også gælder korrelationen mellem CETP-genpolymorfier (som ofte fører til nedsat P-CETP og højt P-HDL) og aterosklerotisk sygdom [2]. Proaterogene virkninger af CETP støttes af, at der hos CETP-transgene mus kan udvikles forværret eksperimentel aterosklerose, ligesom CETP-hæmning ved indgift af antisense -oligonukleotider, antistoffer eller vaccination mod CETP kan medføre reduceret aterosklerose i dyremodeller [2]. Disse resultater har ført til udvikling af farmakologiske CETP-hæmmere og fase II-forsøg med to stoffer, som er længst fremme i udviklingen, torcetrapib og JJT-705, har vist markante stigninger i P-HDL [8, 9]. Der er iværksat en fase III-undersøgelse af torcetrapibs virkning på koronarsygdom, bedømt ved intravaskulær ultralydundersøgelse, ligesom kombinationspræparater med CETP-hæmmer plus statin er under afprøvning.

Andre HDL-relaterede behandlingsstrategier

Tangiers sygdom (familiær HDL-mangel) skyldes mutationer i genet for adenosintrifosfatbindende kassettetransporter A1 (ABCA1), hvis aktivitet styrer den cellulære HDL-syntese og apolipoproteinmedieret effluks af cellulært kolesterol. ABCA1-genets promotor påvirkes af visse nukleære receptorer, f.eks. peroxysom-proliferator-aktiverede receptorer (PPAR) α, γ, og δ, lever x-receptor (LXR) og retinoid x-receptor (RXR). Stimulation af ABCA1 er baggrunden for stigningen i P-HDL ved behandling med fibrater (PPARα-agonister) eller glitazoner (PPARγ-agonister), og med sigte på at øge P-HDL og fremme ABCA1-medieret revers kolesteroltransport pågår der udviklingsprogrammer med kombinerede PPAR-agonister og agonistligander for LXR og RXR [4, 10]. Sådanne agonister aktiverer dog en række forskellige gener, og enkelte programmer har måttet afsluttes pga. uacceptable sideeffekter. Scavenger receptor binding protein -I (SR-BI) faciliterer cellulær effluks af kolesterol til HDL og optagelse af HDL's kolesterol i leveren. Da mangel på SR-BI hos mus fører til øget P-HDL og øget aterosklerose, mens opregulering af SR-BI har modsatte effekter, har sidstnævnte behandlingsstrategi også aktualitet. Terapeutiske muligheder med andre mediatorer, der er involveret i revers kolesteroltransport, f.eks. lecitin-kolesterol-acyltransferase, paraoxonase, apolipoprotein E og apolipoprotein A-IV er forløbig helt uafklarede.

Konklusion

Behandlingsprincipper, som medfører stigning i P-HDL og udnytter de antiaterogene effekter af HDL, apo AI og evt. andre HDL-relaterede mediatorer, repræsenterer en ny og lovende terapeutisk strategi ved hjerte-kar-sygdom. Sammenlignet med LDL og statiner er forholdene omkring HDL væsentligt mere komplicerede, og en endelig afklaring af de terapeutiske muligheder afventer resultaterne af store kliniske undersøgelser med både surrogatmål og kliniske endepunkter. De foreliggende resultater giver dog en positiv forventning til farmakologiske muligheder for vaskulær beskyttelse via virkninger på HDL, og i løbet af de nærmeste år forventes der at fremkomme valide kliniske data om bl.a. apo AI-Milano og CETP-hæmmere.

Summary

High-density lipoprotein: a new target in the battle against atherothrombotic disease

Ugeskr Læger 2006;168(5):468-70

A low level of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol is an important cardiovascular risk factor. The protective effects of HDL have been attributed to its promotion of reverse cholesterol transport, antioxidant activity and anti-inflammatory actions on endothelial cells. Several treatment strategies aimed at exploiting the favourable effects of HDL are currently undergoing clinical trials and hold considerable promise as a novel approach to atheroprotection.

Peter Riis Hansen , Kardiologisk Laboratorium P, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup. E-mail: prh@dadlnet.dk

Antaget: 23. april 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet