Højdosiskemoterapi og autolog knoglemarvs- eller stamcelletransplantation versus konventionel kemoterapi ved primær mammacancer

###(empty%20reference!)###

Cancer mammae er den hyppigste kræftsygdom hos kvinder. Der registreres således mere end 3.750 nye tilfælde om året i Danmark [1]. Patienter, hos hvem der findes forøget risiko for systemisk recidiv (højrisikogruppe), tilbydes adjuverende medicinsk behandling med cytostatika og/eller tamoxifen. På trods af den adjuverende, systemiske behandling vil mere end halvdelen af alle patienter med primær brystcancer få fjernrecidiv. Tumorstørrelse og grad af aksillær lymfeknudeinvolvering betragtes i dag som de bedste prognostiske faktorer for overlevelse hos patienter med cancer mammae. Især har patienter med spredning til ti eller flere lymfekirtler en dårlig prognose, idet kun 15-30% vil overleve i fem år [2]. Tidlige fase II-undersøgelser af autolog stamcelletransplantation med stamceller enten direkte fra knoglemarven eller mobiliseret fra det perifere blod viste i 1980'erne overordentlig lovende resultater, når man sammenlignede med historiske kontrolpersoner [3]. I 1990'erne var primær brystcancer den førende indikation for autolog stamcelletransplantation i Nordamerika. Mere end 40.000 kvinder modtog behandlingen, men langt de fleste transplantationer blev foretaget uden for kliniske undersøgelser. Gennem de seneste ti år er teknologien omkring perifer stamcelletransplantation og understøttende behandling løbende blevet forbedret, og risikoen for alvorlige komplikationer er blevet reduceret betydeligt [4].

Cochrane-bedømmelsen

Cochrane er en international, uafhængig organisation, der udarbejder systematiske oversigter over behandling og forebyggelse. Cochrane-databasen er tilgængelig på internettet. Modsat andre metaanalyser opdateres Cochrane-analyserne, når der fremkommer nye resultater, eller der påvises fejl. Nærværende Cochrane-review [5] omfatter alle randomiserede forsøg, hvor man sammenligner højdosiskemoterapi med konventionel kemoterapi til patienter med højrisiko cancer mammae (defineret som spredning til multiple lymfekirtler). Be-handlingen er givet enten på diagnosetidspunktet (adjuverende) eller ved lokoregionalt recidiv. Højdosiskemoterapi blev defineret som intensiv kemoterapi, der nødvendiggjorde samtidig knoglemarvs- eller stamcelletransplantation, uafhængig af varigheden af behandlingerne og de anvendte kemoterapeutiske stoffer. Der blev i alt fundet ni undersøgelser, hvoraf kun de to er publiceret i peer-reviewede tidsskrifter [6, 7].

De primære formål var at analysere behandlingsrelateret mortalitet, treårs-, femårs- og syvårsoverlevelse og recidivfri overlevelse. Endvidere blev morbiditet og livskvalitet vurderet.

Cochrane-resultater
Design

I studierne inkluderede man patienter med minimum 4-10 metastatiske lymfeknuder. I de fleste studier modtog kvinderne initialt 4-8 serier konventionel kemoterapi - oftest med cyclophosphamid, et antracyclin (epirubicin eller doxorubicin) og 5-fluorouracil. I fire studier blev patienterne herefter randomiseret til højdosiskemoterapi eller observation, i de øvrige tilfælde var kontrolarmen enten en fortsættelse af den givne behandling eller en ny kemoterapi i konventionelle doser (i et tilfælde anvendtes der en intermediær dosis). Højdosiskemoterapi bestod i de fleste tilfælde af cyclophosphamid med thiotepa/etoposid/carmustin i kombination med enten et platin (cisplatin eller carboplatin) eller mitoxantrone, idet de anvendte doser varierede meget. I tre studier blev der foretaget knoglemarvsaspiration for at udelukke metastaser, i et studie blev undersøgelsen ikke foretaget, og i fem tilfælde er udredningsprogrammet ikke beskrevet.

###44038b02###

Resultater

I alt 3.543 kvinder blev randomiseret i de ni omfattede studier. Heraf indgik 2.273 i tre af undersøgelserne; tre undersøgelser inkluderede hver 300-400 kvinder, mens tre studier inkluderede mindre end 100 kvinder hver. I alt 1.758 kvinder blev randomiseret til højdosiskemoterapi, mens 1.767 kvinder modtog konventionel behandling. Der blev rapporteret om 41 toksiske dødsfald blandt kvinder, som modtog højdosis- kemoterapi, mens der ikke blev rapporteret om toksiske dødsfald efter konventionel kemoterapi (relativ risiko (RR) 17,05, 95% konfidensinterval (CI): 4,75-61,22). De fleste toksiske dødsfald blev rapporteret i et studie [7]. I nogle af studierne blev der ikke skelnet mellem død på grund af toksicitet og ikkecancerrelateret død; her blev syv ikkecancerrelaterede dødsfald registreret i højdosisgruppen, og der blev registreret fire blandt de konventionelt behandlede.

Opfølgningen var i alle tilfælde kort, i to studier har man fulgt patienterne i fem år, mens man i de øvrige har en opfølgning på 3-5 år. I syv studier (i fem tilfælde drejer det sig om foreløbige data) præsenteredes der data vedrørende treårs-overlevelse, der påvistes ingen signifikant forskel på de to regimener (RR 1,02, 95% CI: 0,98-1,06). I fire studier blev der vist data vedrørende femårsoverlevelsen. Der fandtes ingen signifikant forskel mellem de to regimener (RR 0,98, 95% CI: 0,93-1,05). I seks studier blev der fremlagt data for treårs recidivfri overlevelse (i fire tilfælde drejer det sig om præliminære data); der påvistes en statistisk signifikant forskel på de to regimener til fordel for højdosisbehandling (RR 1,11, 95% CI: 1,05-1,18). Kun i et studie præsenteredes der foreløbige data om fireårs recidivfri overlevelse, her påvistes der ingen signifikant forskel mellem de to regimener. I fire studier rapporterede man om data vedrørende femårsfollowup (tre foreløbige); der påvistes ingen signifikant forskel på de to regimener (RR 1,00, 95% CI: 0,92-1,08).

###44038b01###

Kun i tre studier rapporteres der om data vedrørende morbiditeten. Kvinder, der modtog højdosiskemoterapi, fik hyppigere hæmatologisk toksicitet (svær leukopeni, trombocytopeni og anæmi), sepsis, mukosit og gastrointestinal toksicitet (kvalme, opkastning og diaré). Endvidere var der i denne gruppe flere tilfælde af komplikationer fra hjerte, lunger, lever og det centrale nervesystem. De fleste komplikationer var dog reversible og mindre alvorlige. Livskvaliteten blev kun målt hos et mindre antal kvinder (i alt 492). Ved målinger foretaget tre mdr. og seks mdr. efter behandlingsstart blev der generelt rapporteret om signifikant lavere livskvalitet hos kvinder, der modtog højdosiskemoterapi, mens målinger efter et år kun viste en minimal forskel på de to regimener.

Metaanalysen viser, at der ikke er evidens for, at højdosis-kemoterapi øger den samlede overlevelse blandt patienter med højrisiko mammacancer. Efter tre års opfølgning fandt man en marginal, men statistisk signifikant bedre recidivfri overlevelse blandt gruppen af patienter, der modtog højdosis-kemoterapi. Observationstiden er i alle undersøgelserne kort, og flere af studierne er endnu ikke blevet publicerede i artikelform.

Diskussion

Treårs recid ivfri overlevelse blev fundet at være øget hos de kvinder, der modtog højdosiskemoterapi. Efter fire års og fem års opfølgning var der dog ingen forskel på recidivfri overlevelse i grupperne. Yderligere var der ingen forskel i den samlede overlevelse efter tre års og fem års observation. Desuden tyder resultaterne på, at flere patienter i højdosisgruppen døde af toksicitet og oplevede flere bivirkninger. De fleste toksiske dødsfald kan dog relateres til et studie [7] og kan formentlig forklares ved, at carmustin forårsager lunge- og levertoksicitet, samt ved en manglende erfaring med transplantation. I ingen andre undersøgelser anvendte man stoffet carmustin. Udelukkes denne undersøgelse af meta-analysen ses der dog fortsat øget ikkecancerrelateret død blandt patienter, der modtog højdosiskemoterapi.

Resultaterne af den foreliggende metaanalyse bør tolkes med forsigtighed; syv studier er kun blevet publiceret i form af abstrakter. Yderligere er opfølgningen i alle tilfælde kort, idet man kun i fire studier har fulgt patienterne i fem år, og kun i et tilfælde drejer det sig ikke om foreløbige data. Det er muligt, at en længere opfølgning vil vise større fordel af højdosisbehandling. Endvidere er den statistiske styrke i flere af studierne lav, da der kun er inkluderet få patienter; i tre studier inkluderede man således mindre end 100 patienter (78-97). Små forskelle, der kan være kliniske relevante, da det drejer sig om store patientgrupper, vil måske først kunne påvises efter længere opfølgning af et større antal patienter. I studierne har man inkluderet patienter med meget forskellig prognose, og den givne behandling har varieret betydeligt. Sensitivitetsanalyser for disse forskelle påvirker dog ikke den statistiske signifikans for recidivfri overlevelse, samlet overlevelse og ikke-cancerrelateret mortalitet. Det har været foreslået, at højdosis-kemoterapi muligvis kan være den konventionelle behandling overlegen i selekterede patientgrupper. Denne mulighed undersøges fortsat. Indtil nu er der dog ikke påvist undergrupper, der har haft gavn af højdosisbehandling [8, 9].

Flere forfattere finder, at det på indeværende tidspunkt er for tidligt at forkaste højdosiskemoterapi. Dels er opfølgningen i de nævnte studier for kort, og dels er der endnu otte randomiserede studier på vej [5]. Det er desuden forsat uafklaret om anvendelsen af mere aktive cytostatika (f.eks. taxaner), dobbelttransplantation, ændring af dosisinterval (dose-dense ) eller kombination med immunterapi kan øge effekten af højdosiskemoterapi [9].

Konklusion

Der er ikke evidens for at højdosiskemoterapi og knoglemarvs- eller stamcelletransplantation øger overlevelsen for patienter med primær mammacancer med høj risiko for recidiv. De nuværende studier bør være hypotesegenererende, og højdosiskemoterapi bør ikke anvendes uden for prospektive studier.

Korrespondance: Dorte Lisbet Nielsen, Onkologisk Afdeling, Amtssygehuset i Herlev, DK-2730 Herlev.

E-mail: doni@herlevhosp.kbhamt.dk

Antaget: 15. juni 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet