Homeostasis of extracellular glutamate in the brain

De grundlæggende studier til nærværende doktordisputats blev udført på Neuropatologisk Laboratorium, Institut for Molekylær Patologi, Københavns Universitet. Afhandlingen har til formål at belyse basale patologiske processer i hjernen ved svær epilepsi og cerebral iskæmi, med fokus på de homøostatiske mekanismer der er af betydning for den ekstracellulære koncentration af den excitatoriske neurotransmitter og det potentielle neurotoksinglutamat (Glu). Speciel vægt er lagt på den cellulære optagelse af Glu, og en nyudviklet metode, baseret på mikrodialyse, der gør det muligt at monitorere patologiske processer over tid i den intakte hjerne, præsenteres.

I forbindelse med epileptisk aktivitet i hippocampusregionen menes transmitter-Glu at frigøres i excessive mængder. Resultater af nærværende studier antyder, at stigninger i [Glu]e ikke er et karakteristikum for epileptiform aktivitet, og at den cellulære optagelse af Glu stiger i forbindelse med svære kramper udløst af Glu-analogen kainsyre. Homøostasen af [Glu]e kan således bibeholdes i forbindelse med epileptiform aktivitet, sandsynligvis som følge af en opregulering af den cellulære optagelse af Glu.

I forbindelse med cerebral iskæmi stiger [Glu]e voldsomt. Resultater af nærværende studier antyder, at frigørelsen af Glu under global cerebral iskæmi primært stammer fra metaboliske pools, og at den cellulære optagelse af Glu reduceres gradvist, men ikke ophører fuldstændigt under 10 min iskæmi. Dette peger på, at visse celletyper (sandsynligvis astrocytter), og/eller visse Glu-transportproteiner, er delvist aktive under kortere varende cerebral iskæmi, akkumulerende Glu intracellulært. I dagene efter cerebral iskæmi falder den cellulære Glu-optagelse, sandsynligvis som følge af en nedregulering i astrocytternes kapacitet. Under fokal cerebral iskæmi blev det påvist, at optagelsen af Glu er reduceret, både i områder hvor iskæmien er komplet, og i den iskæmiske randzone. Endvidere blev det påvist, at optagelsen af Glu er nøje korreleret til det ekstracellulære DC-potentiale, som udtryk for Glu-transportproteinernes afhængighed af de transmembrane iongradienter. Resultaterne demonstrerer, at trods vedvarende fokal iskæmi normaliseres optagelsen af Glu gradvist i randzonen, et sandsynligt udtryk for en bedring i den lokale blodgennemstrømning og/eller en opregulering i den cellulære optagelse af Glu.