Akademisk afhandling
Identifikation af hovedenzymerne ved den humane biotransformation og prædiktion af den farmakokinetiske variation af lægemiddelkandidater
31. okt. 2005
2 min.
Arbejdet beskrevet i denne ph.d.-afhandling blev udført i afdelingerne Drug Metabolism og Clinical Pharmacology, Novo Nordisk A/S og i Forskningsenheden for Klinisk Farmakologi, Syddansk Universitet.
Formålet med ph.d.-projektet var at identificere de ansvarlige cytokrom P450-enzymer for in vitro-omdannelsen af repaglinid og at anvende resultaterne af in vitro-metoderne til at prædiktere den humane in vivo-metabolisme og farmakokinetiske variation af repaglinid, ved at udføre relevante kliniske studier.
Repaglinid (NovoNorm) anvendes i behandlingen af type 2-diabetes mellitus.
Ved anvendelse af in vitro-studier med humane levermikrosomer og inhibitoriske antipeptidantistoffer specifikke for individuelle P450-enzymer, blev CYP2C8 og CYP3A4 identificeret som de primære enzymer ansvarlige for den humane biotransformation af repaglinid.
In vivo kliniske interaktionsstudier med rifampicin og grapefrugtjuice viste at øge hhv. metabolismen og biotilgængeligheden af repaglinid. Dette kan sandsynligvis forklares ved, at rifampicin inducerer både CYP2C8 og CYP3A4, og at grapefrugt-juice er en effektiv inhibitor af intestinal CYP3A4. Der blev ikke fundet nogen signifikant forskel i repaglinidfarmakokinetikken hos personer, der var homozygote eller heterozygote for CYP2C8*3-allelen sammenlignet med personer, som ikke bar CYP2C8*3-allelen. Studierne indikerede også større sandsynlighed for interaktion med repaglinid ved lave doser af repaglinid (0.25 mg).
Da CYP2C8 og CYP3A4 er enzymer, som begge udviser meget stor interindividuel variation i aktivitet, kan disse resultater muligvis bidrage til at give en bedre forklaring på den meget store interindividuelle variation observeret i repaglinidfarmakokinetikken.