Skip to main content

Immune activation in chronic HIV infection Disputats

Reservelæge, ph.d. Sisse Rye Ostrowski: FORF.S ADRESSE: Klinisk Immunologisk Afdeling 2034, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø. E-mail: sisse.ostrowski@gmail.com FORSVARET FINDER STED: den 9. december 2009, kl. 14.00, Lundsgaard Auditoriet, Panum instituttet, København. OPPONENTER: Allan Randrup Thomsen og Dag Kvale, Norge.

4. dec. 2009
2 min.

Disputatsen udgår fra Epidemiafdelingen og Klinisk Immunologisk Afdeling på Rigshospitalet og omfatter ni tidligere publicerede artikler samt en oversigt.

Infektion med humant immundefektvirus (hiv) medfører kombineret immundefekt, immunaktivering og dysregulering. Akut hiv-infektion medfører massivt tab af memory -CD4+ T-celler i tarmassocieret lymfevæv (GALT), mens kronisk hiv-infektion medfører et langsomt tab af tilbageværende CD4+ T-celler. Trods årelang antiretroviral kombinationsbehandling (HAART) producerer det latente virale reservoir i GALT fortsat virus, hvilket resulterer i minimal viræmi.

Formålet med disputatsarbejdet var at belyse sammenhængen mellem immunaktivering, immunpatogenese, (minimal) viræmi, sygdomsprogression og immunrekonstitution hos ubehandlede og HAART-behandlede hiv-patienter, samt at belyse den prognostiske og patogenetiske betydning af solubel urokinasereceptor (suPAR) hos disse.

Studierne bekræftede eksistensen af en nær sammenhæng mellem immunpatogenese (tab af CD4+ centrale-memory og naive T-celler, relativ ekspansion af CD4+ effektor-memory -T-celler) og mortalitet hos ubehandlede patienter. Plasma suPAR, inklusive forskellige subformer var forøget og uafhængigt associeret med immunaktivering hos ubehandlede hiv-patienter. Koncentration af samtlige suPAR-former steg med sygdomsprogression og flere var uafhængige markører for mortalitet. Hos raske individer var plasma-suPAR udelukkende associeret med det cirkulerende neutrocyttal.

Initiering af HAART medførte et rapidt fald i plasmavirus-load (hiv-RNA-kopier/ml), immunologisk deaktivering med reducerede cirkulerende niveauer af samtlige suPAR-former, proinflammatoriske cytokiner og T-celle-aktiveringsmarkører samt immunrekonstitution med initial stigning i antallet af memory -CD4+ T-celler efterfulgt af stigning i naive CD4+ T-celler. Følgende fund støttede eksistensen af en »ond cirkel« mellem det latente virale reservoir, minimal viræmi, immunaktivering og dårlig immunrekonstitution: Post-HAART minimal viræmi var associeret med øget niveau af aktiverede og memory T-celler samt nedsat stigning i CD4-tal ligesom ultralav (residual) viræmi var associeret med tegn på øget immunaktivering. Højt niveau af latent inficerede celler var associeret med øget niveau af effektor T-celler samt nedsat stigning i naive T-celler. Et højt niveau af aktiverede CD8+ T-celler var associeret med nedsat stigning i CD4-tal og et højt niveau af aktiverede CD4+ T-celler prædikterede fremtidig stigning i viræmi.

Disputatsarbejdet har samlet bekræftet, belyst samt bestyrket eksistensen af en nær sammenhæng mellem immunaktivering, immunpatogenese, det latente virale reservoir, (minimal) viræmi samt CD4+ T celle tab/dårlig immunrekonstitution.