Immune-mediated tissue injury - the expression of metalloproteinases in inflammatory bowel disease and during bone resorption as well as the role of cytokines in cartilage degradation

Ph.d.-afhandlingen er udført som et samarbejde mellem Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling C, Amtssygehuset i Herlev, og Nordic Bioscience A/S, med det formål at undersøge funktionen af metalloproteinaser ved kronisk inflam- matorisk tarmsygdom (KIT) og cytokiners rolle ved modellering af brusknedbrydende celler i relation til reumatoid arthritis (RA).

Aktiv Crohns sygdom, fistulerende Crohns sygdom og RA kan behandles med TNF-α-antistoffer. TACE (TNF-α converting enzyme) er ansvarlig for frigivelsen af TNF-α, og vi fandt både udtalt TACE-ekspression i immunceller og i epitelet fra normal human colon og fra colon hos patienter med KIT. Disse resultater understreger colonepitelets betydning for patogenesen ved KIT.

Matriks-metalloproteinaser (MMP'er) er vævsnedbrydende enzymer, der er involveret i vævsskade ved aktiv KIT, men deres rolle ved dannelsen af fistler ved Crohns sygdom er ikke tidligere undersøgt. Vi fandt en klart forøget eks- pression af MMP-3 og MMP-9 i intestinale fistler både fra patienter med og uden Crohns sygdom, hvilket tyder på, at MMP'erne har en central rolle i fistelpatogenesen. Fænotypen af de brusknedbrydende celler ved RA er endnu ikke fuldt ud klarlagt. Vi fandt, at makrofager og osteoklaster er i stand til at nedbryde brusk, samt at TNF-α favoriserer udviklingen af humane multinukleære brusknedbrydende celler.

Konklusion: Metalloproteinaser (MMP'er og TACE) og TNF-α synes at være vigtige komponenter for patogenesen ved KIT og RA. Specifik hæmning af den proteolytiske aktivitet af TACE og/eller MMP-3 og MMP-9 kan derfor muligvis indgå i patientbehandling.