Indikationer for radioimmunterapi til patienter med non-Hodgkins lymfom

Radioimmunterapi er en velkendt behandling til non-Hodgkins lymfomer. Lægemiddlet 90 yttrium (Y)-ibritumomab-tiuxetan er et radioaktivt mærket monoklonalt antistof, som specifikt bindes til cluster of differentiation 20-antigenet på overfladen af B-lymfocytterne. Den oprindelige behandlingsindikation var tilbagefald af lavmalignt lymfom, men 90 Y-ibritumomab-tiuxetan er siden indgået i protokolleret behandling af andre non-Hodgkins lymfomer og benyttet forud for stamcelletransplantation. I denne oversigtartikel vil vi på baggrund af en litteraturgennemgang forsøge at afdække placeringen af radioimmunterapi fremover.

Non-Hodgkins lymfom (NHL) er en hyppig kræftform med en stigende incidens på ca. 1% om året igennem de seneste 25 år. Der er tale om en heterogen gruppe, som spænder fra lavmaligne sygdomme, der undertiden kun behøver observererende wait and watch -strategi, til højmaligne, umiddelbart livstruende sygdomme, der kræver hurtig behandling. Overordnet er de lavmaligne lymfomer kroniske, uhelbredelige sygdomme, mens de aggressive lymfomer er potentielt kurable.

NHL opdeles i B-celle- og T-celle-lymfomer, hvor B-celle-lymfomerne i den vestlige verden udgør ca. 90%. Diffust storcellede B-celle-lymfomer (DLBCL) udgør langt størstedelen af de aggressive lymfomer. De follikulære lymfomer (FL), der også er B-celle-neoplasier, udgør hovedparten af de lavmaligne lymfomer. Det follikulære lymfoms kroniske karakter har den behandlingsmæssige konsekvens, at behandling i reglen først iværksættes ved symptomer, i form af B-symptomer, tumortryk eller knoglemarvsfortrængning, som medfører anæmi, trombocytopeni og/eller leukopeni. Behandlingsmålet er derfor længst mulig symptomfri periode, men recidiv må forventes, og pga. resistensudvikling vil tidsrummet mellem re-cidiverne afkortes i takt med behandlingerne. De aggressive lymfomer behandles, hvis tilstanden tillader det, så snart diagnosen er stillet og som ovenfor nævnt med kurativt sigte.

Traditionelt består lymfombehandlingen af kemoterapi og strålebehandling, men de seneste ti års brug af immunterapi med monoklonale antistoffer har forbedret responsrate og prognose betydeligt for en række B-celle-lymfomer [1]. Det mest brugte monoklonale antistof inden for lymfombehandling er rituximab, der er rettet mod cluster of differentiation (CD) 20-antigenet. CD20 er et transmembranøst overfladeantigen, der er udtrykt på næsten alle modne B-lymfocytter og findes på over 90% af de maligne B-celle-lymfomer, men ikke på tidlige B-celle-forstadier, hæmopoietiske stamceller eller andre cellelinjer. Virkningsmekanismen er et immunmedieret celledrab, der effektueres cellulært eller via komplementkaskaden. Rituximab bruges primært i kombination med kemoterapi og har beskedne bivirkninger.

På baggrund af de gode resultater med immunterapi og det forhold, at lymfomer er strålefølsomme [2], er radioimmunterapi (RIT) udviklet. Der er her tale om en kombinationsbehandling, hvor en radioaktiv isotop er bundet til et monoklonalt antistof rettet mod et antigen på tumorcellernes overflade.

I det følgende gives der på baggrund af en litteraturgennemgang en oversigt over de hidtidige resultater ved klinisk brug af RIT ved B-celle-NHL. Artiklen søger at afdække placeringen af RIT fremover ved de forskellige undertyper af lymfomer, og tidspunktet for hvornår i sygdomsforløbet behandlingen bør gives. På nuværende tidspunkt findes der på markedet to registrerede formuleringer af RIT, der er rettet mod CD20-antigenet: 90 yttrium (Y)-ibritumomab-tiuxetan (IT)(Zevalin) og 131 jod (I)-tositumomab (Bexxar). Eftersom 131 I-tositumomab ikke er godkendt i EU, vil det ikke blive omtalt nærmere.

METODE

Artiklen er baseret på en litteratursøgning i databasen MEDLINE/PubMed, og søgningen blev afsluttet i april 2010. Der blev anvendt fritekstsøgning uden limits, og følgende søgeord blev brugt: radioimmunotherapy, ibritumomab tiuxetan, Zevalin, non-Hodgkin's lymphomas . Referencelisterne i de udvalgte artikler er gennemgået med henblik på at finde yderligere litteratur. Inklusionskriteriene var fase 2- og fase 3-studier på nær et enkelt fase 1-pionerstudie. Ved anvendelse af søgeordene i Cochrane Library fandt vi ingen Cochrane-oversigter, der omhandlede det aktuelle emne.

90 Y-ibritumomab-tiuxetan

90 Y-IT er opbygget af det CD20-specifikke monoklonale antistof ibratumomab, der via tiuxetan er koblet til den radioaktive isotop 90 Y. Den anvendte isotop udsender β-partikler, der med en rækkevidde på mere end 5 mm både kan bestråle de celler, hvortil antistoffet er bundet, og de omkringliggende tumorceller. Ved denne »krydsildseffekt« (Figur 1 ) opnås DNA-beskadigelse af hundredvis af omkringliggende celler, som måske ikke umiddelbart er tilgængelige for antistoffet eller er CD20-antigen-negative.

90 Y-IT er særdeles let at administrere, da det gives som en intravenøs bolusinjektion over ti minutter forudgået af rituximab syv dage før samt på behandlingsdagen. Formålet med den forudgående rituximabbehandling er at mætte normale lymfoide CD20-positive cellers overfladeantigen for dermed at øge tilbuddet af 90 Y-IT til tumorcellerne. Behandlingen kan gives ambulant, da isotopens rækkevidde og en halveringstid på 64 timer ikke udgør nogen risiko for omgivelserne.

Follikulære lymfomer
Relapsbehandling

Den oprindelige behandlingsindikation for 90 Y-IT var behandlingsrefraktær sygdom eller relaps af B-celle-NHL, herunder FL. En af de tidligste kliniske undersøgelser var et fase 1/2-studie af Witzig et al , hvor 51 patienter med B-celle-NHL, heraf 34 patienter med FL, blev behandlet med 90 Y-IT [3]. Formålet var at se effekten og finde den maksimalt tålte behandlingsdosis. Behandlingen viste sig effektiv, og den tålte behandlingsdosis var 0,4 mCi/kg.

I et fase 3-studie blev 143 patienter med relaps eller refraktær NHL randomiseret til enten én behandling med 90 Y-IT eller fire behandlinger med rituximab [4]. Patientgruppen bestod overvejende af patienter med FL (n = 113), men også patienter med transformerede højmaligne lymfomer indgik i undersøgelsen (n = 13). I 90 Y-IT-gruppen blev 30% bragt i komplet remission (CR) mod 16% i rituximabgruppen, og responset var længerevarende i 90 Y-IT-gruppen, hvor 64% va r i CR i mere end seks måneder mod 47% i rituximabgruppen. 90 Y-IT er efterfølgende afprøvet til patienter med FL, som var refraktære for rituximab, og også her sås et godt respons [5].

Witzig et al har siden lavet opfølgende undersøgelser med patienterne fra disse studier [3-5] samt et fjerde studie, hvor en reduceret dosis 90 Y-IT blev givet til patienter med relaps af lavmalignt NHL og let trombocytopeni (trombocyttal på 100-149 × 109 /l) [6]. I denne forholdsvis behandlingsrefraktære patientgruppe på 211 patienter (73% med FL) var den mediane tid til progression 29,3 måneder [7].

Da FL bliver mere behandlingsresistente efter hvert relaps, der indtræder, har man forsøgt at afklare effekten af RIT givet tidligt i sygdomsforløbet. I en metaanalyse over de fire ovennævnte studier har man sammenlignet en gruppe patienter, der blev behandlet efter første relaps, med en gruppe, der blev behandlet efter to eller flere recidiver [8]. Der var bedst effekt ved behandling efter første relaps; dels ved, at en signifikant større gruppe patienter blev bragt i CR (48% vs. 28%), og dels ved en signifikant længerevarende progressionsfri overlevelse (12,6 måneder vs. 7,9 måneder).

Konsoliderende behandling

Der foreligger flere undersøgelser, hvor 90 Y-IT er brugt som konsoliderende behandling efter førstelinjekemoterapi ved FL. Den største undersøgelse er et nyligt afsluttet fase 3-multicenterstudie, hvor 414 patienter med udbredt sygdom (stadium III-IV) blev randomiseret til 90 Y-IT-konsolidering eller ingen behandling, efter at de var bragt i CR eller partiel remission (PR) på induktionskemoterapi [9]. Studiet viste signifikant længere progressionsfri overlevelse på 36,5 måneder i 90 Y-IT-gruppen mod 13,3 måneder i kontrolgruppen. Patienterne blev endvidere undersøgt for minimal restsygdom ved polymerasekædereaktion. Den molekylærbiologiske sygdomsmarkør forsvandt i langt større udstrækning i 90 Y-IT-gruppen (90%) end i kontrolgruppen (36%) [10]. Denne konvertering var korreleret til forlænget progressionsfri overlevelse.

Der findes også en række fase 2-studier med lovende resultater [11-13]. Eftersom studierne ikke har nogen kontrolgruppe, er effekten målt på, hvor stor en del af patienterne der blev bragt i CR mhp. længere progressionsfri overlevelse. I studierne blev patientpopulationer på henholdsvis 60, 61 og 41 med tidligere ubehandlet FL behandlet med forskellige kemoterapiregimer og efterfølgende konsolidering med 90 Y-IT. Patienternes sygdomsstatus blev vurderet med computertomogafi (CT) eller positronemissionstomografi/CT samt knoglemarvsundersøgelse før og efter konsoliderende behandling med 90 Y-IT, og undersøgelserne viste, at en langt større del af patienterne var i CR efter afslutningen af 90 Y-IT-behandlingen end før.

Diffust storcellede B-celle-lymfomer

90 Y-IT er også brugt ved DLBCL dels som konsoliderende behandling efter førstelinjekemoterapi, og dels til patienter med refraktær sygdom og relaps. I et fase 2-studie blev 20 ældre patienter (> 60 år) med nydiagnosticeret DLBCL behandlet med seks serier cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin og prednisolon (CHOP) efterfulgt af konsoliderende behandling med 90 Y-IT givet 6-10 uger efter afsluttet kemoterapi [14]. Der sås gode responsrater (CR = 95%) og en toårsoverlevelse, som er estimeret til 95%. Fem af patienterne var kun bragt i PR med kemoterapi, men efter behandling med 90 Y-IT var fire af disse i CR.

I en anden fase 2-undersøgelse med 104 patienter med behandlingsrefraktær DLBCL eller relaps af DLBCL, hvor man pga. høj alder eller dårlig almentilstand fravalgte intensiv kombinationskemoterapi, brugte man 90 Y-IT som alternativ behandling [15]. Patienterne var tidligere behandlet med CHOP eller rituximab (R)-CHOP. Resultaterne var bedst for dem, der tidligere havde fået kemoterapi alene, hvor lidt over halvdelen responderede, og medianoverlevelsen var omkring 22 måneder i denne gruppe. I den gruppe, der tidligere havde fået R-kemoterapi, responderede 19%, og medianoverlevelsen var 4,6 måneder.

Mantle-celle-lymfomer

Mantle-celle-lymfomer har en meget dårlig prognose, og yngre patienter behandles derfor aggressivt fra starten med intensiv kombineret immunkemoterapi og ofte efterfølgende autolog stamcelletransplantation (ASCT). I et fase 2-studie blev 34 patienter med relaps eller refraktært mantle-celle-lymfom behandlet med 90 Y-IT, og af disse blev 31% bragt i CR eller PR. I denne gruppe blev der efterfølgende observeret en median sygdomsfri periode på 28 måneder, hvilket var signifikant bedre end for den gruppe, der ikke blev bragt i remission, hvor den mediane sygdomsfri periode var tre måneder [16].

Siden 1996 har den nordiske lymfomgruppe gennemført tre fase 2-studier, hvor yngre patienter (< 65 år) med avanceret mantle-celle-lymfom har modtaget forskellige former for intensiv kemoterapi/immunkemoterapi efterfulgt af ASCT. Resultaterne er løbende blevet bedre, og det er vist, at den vigtigste faktor for langvarigt behandlingsrespons er, at der opnås CR forud for stamcelletransplantationen [17]. I den seneste undersøgelse har man derfor valgt at give 90 Y-IT til den patientgruppe, der ikke blev bragt i CR forud for stamcelletransplantationen [18]. Af de 160 inkluderede patienter har 55 modtaget 90 Y-IT. Tillæg af RIT har vist sig at være gennemførlig uden øget toksicitet, men effekten mht. overlevelse er endnu ikke opgjort.

Konsoliderende behandling med radioimmunterapi før stamcelletransplantation

Både ASCT og allogen stamcelletransplantation er forudgået af intensiv kemoterapi og er derfor uegnet til en stor del af patienter med relaps af NHL pga. høj alder eller svækket almentilstand. For at imødekomme behovet for en effektiv og veltålt behandling til denne patientgruppe, er der lavet en række studier med RIT forud for stamcelletransplantation. Dels er der undersøgelser, hvor 90 Y-IT er givet i standarddosering som supplement til vanlig højdosiskemoterapi for at mindske sygdomsbyrden forud for ASCT [19-21], og dels er der undersøgelser, hvor patienter er blevet behandlet med højdosismyeloablativ 90 Y-IT (2-3 × over standarddosis) i stedet for kemoterapi forud for ASTC for at mindske toksiciteten [21, 22]. I førstnævnte gruppe viste resultaterne af et fase 2-studie med 41 patienter med NHL en estimeret to-årsoverlevelse på 88,9%, og at tillæg af 90 Y-IT til højdosiskemoterapi ikke var forbundet med flere bivirkninger end kemoterapien alene [19]. I en undersøgelse, hvor 30 patienter med NHL fik højdosis-90 Y-IT i stedet for myeloablativ kemoterapi, var overlevelsen efter 30 måneders opfølgning 87%, og også her var behandlingen veltålt [22].

Bivirkninger

90 Y-IT er generelt veltålt og giver ikke de vanlige ikkehæmatologiske bivirkninger i form af træthed, gener fra mave-tarm-kanalen, neuropati og hårtab, som ses efter kemoterapi. Den primære bivirkning er reversibel knoglemarvssuppression, dvs. anæmi, trombocytopeni og leukopeni. Nadir indtræder senere end ved konventionel kemoterapi, først efter 6-8 uger, og persisterer i 1-4 uger. Pga. af denne knoglemarvssuppression er sikkerhedskriterierne for at modtage behandlingen, at patienten skal have mindre end 25% lymfocytinfiltration i knoglemarven, et trombocyttal > 100 × 109 /l og neutrofile leukocytter > 1,5 × 109 /l [23, 24]. Der er i større opgørelser ikke påvist øget forekomst af myelodysplastisk syndrom eller akut myeloid leukæmi relateret til 90 Y-IT [25].

Diskussion

Med konjugering af radioaktive isotoper til monoklonale antistoffer åbnes mulighed for langt mere målrettet behandling af maligne lymfomer end behandling med kemoterapi, som i en årrække har været hovedmidlet. RIT angriber selektivt celler med linjespecifikke overfladeantigener, hvorved toksiciteten begrænses betydeligt.

90 Y-IT har vist sig effektivt til relaps af FL, og responset holder godt. Der er endvidere holdepunkt for, at tidlig relapsbehandling bedrer effekten yderligere. 90 Y-IT har i mindre undersøgelser vist sig effektivt ved relaps af mantle-celle-lymfom, og data fra den tredje nordiske mantle-celle-protokol vil formentlig belyse den fremtidige placering af RIT i primærbehandlingen af denne lymfomtype. Hvad angår behandling af højmaligne B-celle-lymfomer og stamcelletransplantationer er der også evidens for, at 90 Y-IT har en plads.

Sammenfattende forventes de kliniske indikationer for anvendelse af 90 Y-IT inden for de næste år at blive afgrænset gennem randomiserede, prospektive, kliniske undersøgelser. Ved maligne lymfoide sygdomme, hvor effekten af rituximab kombineret med kemoterapi umiddelbart synes begrænset eller aftagende, vil der måske på længere sigt være gevinst af denne behandling. RIT er veltålt og medfører ikke den samme knoglemarvstoksicitet som gentagne serier kemoterapi. Dette betyder, at der også vil være behandlingstilbud til yngre svækkede patienter og ældre patienter, som dårligt tåler kemoterapi, eller hvis behandlingen forudsætter dosisreduktion. Med udviklingen af nye og mere potente CD20-antistoffer og antistoffer rettet mod andre membranantigener (f.eks. CD52-antistoffer) må det også forventes, at man fremover kan optimere RIT og formentlig udvide indikationen for anvendelse af dette målrettede behandlingsprincip.

Selvom der ikke foreligger cost-benefit-analyser af 90 Y-IT vs. konventionel behandling, må det formodes, at RIT vil kunne reducere behovet for hospitalskontakter og hospitalsindlæggelser.

Ulf Christian Frølund , Medicinsk Hæmatologisk Afdeling L, Herlev Hospital, 2730 Herlev. E-mail: ulchfr01@heh.regionh.dk

Antaget: 16. november 2010

Først på nettet: 4. april 2011

Interessekonflikter: ingen

1. Schulz H, Bohlius J, Skoetz N et al. Chemotherapy plus rituximab versus chemotherapy alone for B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Cochrane database of sys-temic reviews 2007;(4):CD003805.
2. Haas RI, Poortmans P, de Jong D et al. High response rates and lasting remissions after low-dose involved field radiotherapy in indolent lymphomas. J Clin Oncol 2003;21:2474-80.
3. Witzig TE, White CA, Wiseman GA et al. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20+ B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1999;17:3793-830.
4. Witzig TE, Gordan LI, Cabanillas F et al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumumab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:2453-63.
5. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab refractory follicular non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:3262-9.
6. Wiseman GA, Gordon LI Multani PS et al. Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma and mild thrombocytopenia: a phase II multicenter trial. Blood 2002;99:4336-42.
7. Witzig TE, Molina A, Gordon LI et al. Long-term responses in patients with recurring or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma treated with yttrium 90 ibritumomab tiuxetan. Cancer 2007;109:1804-10.
8. Emmanouilides C, Witzig TE, Gordon LI et al. Treatment with yttrium 90 ibritumomab tiuxetan at early relapse is safe and effective in patients with previously treated B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 2006;47:629-36.
9. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A et al. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26:5147-50.
10. Goff L, Summers K, Iqbal S et al. Quantitative PCR analysis for Bcl-2/IgH in a phase III study of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan as consolidation of first remission in patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:6094-100.
11. Jacobs SA, Swerdlow SH, Kant J et al. Phase II trial of short-course CHOP-R followed by 90Y-ibritumomab tiuxetan and extended rituximab in previosly untreated follicular lymphoma. Clin Cancer Res 2008;14:7088-94.
12. Zinzani PL, Tani M, Pulsoni A et al. Fludarabine and mitoxantrone followed by yttrium-90 ibritumomab tiuxetan in previously untreated patients with follicular non-Hodgkin lymphoma trial: at phase II non-randomised trial (FLUMIZ). Lancet Oncol 2008;9:352-8.
13. Hainsworth JD, Spigel DR, Markus TM et al. Rituximab plus short-duration chemotherapy followed by yttrium-90 ibritumomab tiuxetan as first-line treatment for patients with follicular non-Hodgkin lymphoma: a phase II trial of the Sarah Cannon oncology research consortium. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9:223-8.
14. Zinzani PL, Tani M, Fanti S et al. A phase II trial of CHOP chemotherapy followed by yttrium 90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) for previously untreated elderly diffuse large B-cell lymphoma patients. Ann Oncol 2008;19:769-73.
15. Morschhauser F, Illidge T, Huglo D et al. Efficacy and safety of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma not appropriate for autologous stem-cell transplantation. Blood 2007;110:54-8.
16. Wang M, Oki Y, Pro B et al. Phase II study of yttrium-90-ibritumomab tiuxetan in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:5213-8.
17. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic lymphoma group. Blood 2008;112:2687-93.
18. Kolstad