Influence of plasma cholinesterase activity and phenotype on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of mivacurium

Doktorafhandlinger består af syv arbejder og en sammenfattende redegørelse. Undersøgelserne udførtes under ansættelser ved de anæstesiologisk afdelinger på Amtssygehusene i Gentofte, Glostrup og Herlev. Formålet med undersøgelsen var at vurdere betydningen af nedsat plasmakolinesterase (pKE)-aktivitet og/eller unormal fænotype for det non-depolariserende neuromuskulært blokerende middel mivacuriums farmakokinetik og farmakodynamik.

I alt indgik 214 patienter, heraf 141 fænotypisk normale patienter med normal eller lav pKE-aktivitet og 73 fænotypisk unormale patienter, henholdsvis patienter med fænotype UA og AA.

Dosis, virkningssammenhæng, anslagstid og virkningsvarighed af enkelt dosis og kontinuerlig infusion af mivacurium og effekten af human kolinesterase indgivet med henblik på at forkorte virkningsvarigheden blev undersøgt. Endelig blev mivacuriums farmakokinetik og koncentrations-effekt-sammenhæng undersøgt.

I gruppen af fænotypisk normale patienter med lav pKE-aktivitet sås en signifikant relation mellem pKE og virkningsvarigheden. Virkningsvarigheden er 3-4 gange længere, clearance af de aktive isomerer af mivacurium er signifikant lavere og eliminationshalveringstiden signifikant længere hos patienter med lav pKE end hos patienter med normal pKE-aktivitet.

I studierne af patienter med UA-fænotype fandt vi følgende forskelle mellem disse og fænotypisk normale patienter: ED50 er ca. 20% lavere, og virkningsvarigheden er forlænget sammenlignet med fænotypisk normale patienter med normal KE-aktivitet, hvorimod virkningsvarigheden er kortere end hos fænotypisk normale patienter med lav pKE-aktivitet. Virkningsvarigheden af mivacurium 0,15 mg/kg var forlænget, og indgift af kolinesterase reducerer virkningsvarigheden af mivacurium signifikant hos patienter med fænotype AA. Neostigmin reducerede virkningsvarigheden, når det var indgivet efter indgift af kolinesterase. Clearance af de aktive isomerer er signifikant lavere end i patienter med normal eller UA-fænotype. Endelig sås ingen forskel i keo, t1/2 keo or EC50 mellem fænotypisk normale patienter og patienter med fænotype AA.

Konklusionen på hele undersøgelsen er, at vi har dokumenteret at pKE-aktivitet og fænotype har en betydning for mivacuriums farmakokinetik og farmakodynamik. En lav pKE-aktivitet og unormal fænotype betyder en forlænget virkningsvarigheden pga. nedsat clearance og længere halveringstid af de aktive isomerer. Vi fandt imidlertid ingen forskel i EC50 og keo mellem normale og patienter med fænotype AA, hvilket tyder på, at en regulering af dosis i relation til den beregnede ED50 ville resultere i en normal virkningsvarighed. Endelig tyder vort studie på, at virkningsvarigheden af mivacurium 0,15 mg/kg kan reduceres, hvis neostigmin indgives efter kolinesterase.