Ingen beskyttende effekt af postmenopausal hormonbehandling på demens

Der er biologiske holdepunkter for, at østrogen kan påvirke de kognitive funktioner og udviklingen af Alzheimers demens.

Ved epidemiologiske undersøgelser har man fundet, at hormonbehandling i forbindelse med overgangsalderen bevarede de kognitive funktioner og nedsatte risikoen for at få Alzheimers demens.

I nye, store, randomiserede placebokontrollerede undersøgelser finder man ingen bedring af kognitive funktioner ved hormonbehandling, men en øget risiko for at få Alzheimers demens.

Gennem det seneste årti har man i flere epidemiologiske undersøgelser vist, at brug af kvindelige kønshormoner i forbindelse med overgangsalderen både beskyttede mod fald i kognitive funktioner og nedsatte risikoen for at få demens, særlig Alzheimers demens. Disse observationelle undersøgelser har muligvis været skævvredne, idet kvinder, der selv vælger, om de vil bruge hormoner i forbindelse med overgangsalderen, a priori kan have en anden kognitiv funktion [1] og lavere risiko for at få demens end de øvrige kvinder, idet man i hovedparten af de randomiserede kliniske undersøgelser ikke har fundet gunstige kognitive ændringer ved hormonbehandling, hverken hos raske eller hos demente kvinder. I et nyere Cochrane-review konkluderede man, at der efter undersøgelse af kognitive ændringer hos 566 postmenopausale hormonbehandlede kvinder ikke var evidens for, at hormoner beskytter mod generelt fald i den kognitive funktion, fraset ved østrogenbehandling af en gruppe yngre, kirurgisk menopausale kvinder [2]. I et andet Cochrane-review lavede man en metaanalyse på en undersøgelser af 210 kvinder med Alzheimers demens og fandt, at hormonbehandling ikke medførte klinisk betydende kognitive ændringer [3]. I begge review blev det anført, at man måtte vente til udgangen af dette årti, hvor resultaterne fra igangværende store undersøgelser af fordele og ulemper ved hormonbehandling forventedes, bl.a. fra den store amerikanske, randomiserede, placebokontrollerede undersøgelse The Women's Health Initiative (WHI). Imidlertid blev dele af WHI-undersøgelsen stoppet i foråret 2002, da der var en øget risiko for at få brystcancer og kardiovaskulær sygdom ved kombineret østrogen/gestagenbehandling, hvorimod den del, hvor kvinder, der har fået fjernet livmoderen, randomiseres til ren østrogenbehandling eller placebobehandling, kører videre. I maj 2003 blev resultater, der omhandler den kognitive del af undersøgelsen, Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), publiceret [4].

I WHIMS indgik der 4.532 kvinder, der var 65 år eller ældre, hvilket udgør 93% af de adspurgte. I alt 2.229 kvinder blev randomiseret til kombineret østrogen/gestagenbehandling (kontinuerlig konjugeret østrogen og medroxyprogesteronacetat), og 2.303 kvinder blev randomiseret til placebo.

Ved et demensscreeningsystem baseret på en modificeret mini mental state examination (3MSE) og videre neuropsykologisk undersøgelse af kvinder, der scorede under nærmere beskrevne værdier, blev der i en ca. fireårig periode opsporet 40 mulige demenstilfælde blandt de hormonbehandlede, heraf 20 tilfælde af Alzheimers demens, mens der i placebogruppen kun var 21 muligt demente, heraf 12 med Alzheimers demens. Ved intention to treat-analyse var der således en øget hazard-ratio på 2,05 (95% konfidensinterval (CI) 1,21-3,48) for at få mulig demens i gruppen, der fik hormonbehandling, i forhold til placebogruppen. Denne risikoøgning svarer til yderligere 23 muligt demente, hvis 10.000 kvinder hormonbehandles i et år. Da der var et stort frafald primært blandt de hormonbehandlede, foretog man ligeledes analyser, hvor ikkeadhærente blev ekskluderede, men der var fortsat en forhøjet hazard-ratio på 3,22 (95% CI 1,25-8,29) for at få mulig demens blandt hormonbehandlede i forhold til placebogruppen. Af de hormonbehandlede kvinder fik 56 mild kognitiv påvirkning, hvilket var tilfældet for 55 kvinder i placebogruppen. Der var således ikke en øget risiko forbundet med hormonbehandling for at få mild kognitiv påvirkning (hazard-ratio 1,07 (95% CI 0,74-1,55)).

Den eksterne validitet af WHI-undersøgelsen har været diskuteret meget blandt danske gynækologer, da de inkluderede var ældre, mere overvægtige og flere havde hypertension og diabetes end i en tilsvarende dansk population. Derfor er det meget interessant, at man i WHIMS har præsenteret detaljerede resultater for undergrupper, selv om der ikke kan forventes at være tilstrækkelig statistisk styrke til, at man kan opnå signifikante resultater i undergrupperne. Der er ingen tendens til, at risikoen er mindre for nogen af undergrupperne, der er opdelt efter alder, uddannelse, tidligere apopleksi/diabetes/hormonbehandling/østrogenbehandling/østrogen-gestagen-behandling/statinbehandling/aspirinbehandling og 3MSE-score ved indgangen til studiet, på nær hos diabetikere, men der er ganske få sygehistorier.

I samme nummer af JAMA blev der ligeledes publiceret en detaljeret redegørelse over ændringerne i 3MSE-scoren hos gruppen, der fik hormonbehandling, og placebogruppen [5]. Scoren ved 3MSE steg generelt i undersøgelsesperioden, eftersom deltagerne blev bedre til testen. Stigningen var mest udtalt for placebogruppen, uafhængigt af om ikkeadhærente, muligt demente, kognitivt påvirkede eller patienter med apopleksi blev udelukket fra analyserne. I denne artikel er ændringerne i 3MSE ligeledes opgjort på undergrupper, og der synes ikke at være nogle undergrupper, der skiller sig ud, og har en gavnlig effekt af hormonbehandling.

I WHIMS-studiet belyses effekten af kontinuert kombineret østrogen-gestagen-behandling hos kvinder over 64 år. Vi kan forvente resultater ved ren østrogenbehandling, når østrogenbehandlingsdelen er gennemført. På det foreliggende er forbedring af kognitiv funktion ikke en indikation for hormonbehandling.