Interleukin-2 based immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma

Doktordisputatsen er baseret på otte publicerede artikler. Undersøgelserne er udført i 1999-2003 under min ansættelse som klinisk assistent på Onkologisk Afdeling, Aarhus Sygehus, i samarbejde med Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi, Aarhus Universitet.

Metastatisk renalcellekarcinom er en stor udfordring, idet sygdommen er resistent over for kemoterapi, hormonterapi og strålebehandling. Interleukin-2 (IL-2) kan imidlertid inducere varigt tumorsvind via modulering af immunsystemet hos en lille gruppe af patienterne.

To spørgsmål har været drivkraften i disputatsen: 1) Hvilke dele af immunsystemet er ansvarlige for det dramatiske tumorsvind, der ses hos responderende patienter? 2) Kan histamin øge effekten af IL-2 ved at ophæve den immunsupprimerende effekt forårsaget af fagocytters fri iltradikal-dannelse?

I alt 120 danske, 41 engelske og 20 svenske patienter fik IL-2-baseret immunterapi som hjemmebehandling. Som behandlingsmonitorering af danske patienter blev foretaget 443 blodprøver og 225 tumorbiopsier.

De første danske erfaringer med IL-2 og IFN-α som selvadministreret hjemmebehandling viste, at behandlingen er sikker og med rimelig effekt. Den estimerede femårsoverlevelse er 16%.

Gennem serielle tumorbiopsier og blodprøver, foretaget før og under behandlingen, blev opnået en større forståelse for IL-2-baseret immunterapi som en targeteret behandling, der kræver tilstedeværelse af CD4+, CD8+, CD56+ og CD57+ T- og natural killer (NK)-celler for behandlingseffekt. Derimod har neutrofile granulocytter og monocytter/makrofager en skadelig indvirkning på behandlingseffekten. Hos progredierende patienter forblev immuncellerne i både blod og tumorvæv lave og uændrede trods immunterapi.

Tumorkarakteristika som Ki-67 (MIB-1)-proliferation og Fas-ligand- ekspression var uden betydning for behandlingseffekten.

Vi afprøvede histamin som targeteret antioxidantbehandling i to fase II-undersøgelser i samarbejde med onkologiske afdelinger i Sverige og England. Resultaterne indikerer grundlag for at afklare histamins rolle i en randomiseret fase III-undersøgelse, hvor der stratificeres for monocytter og neutrofile i blod og tumor.

Fem kliniske (PS, knoglemetastaser, lymfeknudemetastaser, lav hæmoglobin og høj LDH) og tre immunologiske variable (intratumorale CD57+ NK-celler < 50 celler/mm2 tumor, intratumorale neutrofile > 0 og blodneutrofile > 6,0) blev identificeret som uafhængige prognostiske faktorer for kort overlevelse. Baseret på disse faktorer blev identificeret tre patientgrupper med en estimeret femårsoverlevelse på henholdsvis 60%, 25% og 0%. Disse parametre kan hjælpe med at identificere de patienter, som med størst sandsynlighed vil have gavn, eller ikke have gavn, af IL-2-baseret immunterapi.