Ph.d.-afhandlingen blev udført i tiden 2003-2006 på Institut for Inflammationsforskning på H:S Rigshospitalet.
Transkriptionsfaktoren nuclear factor κ B (NF-κ B) er centralt involveret i forbindelse med immuninflammatoriske processer, og derfor er mange kronisk inflammatoriske sygdomme forbundet med forhøjet NF-κ B-aktivitet. Hæmning af NF-κ B er en anerkendt måde at behandle kronisk inflammatoriske sygdomme på.
Steroidet spironolakton (SPIR) binder til mineralokortikoidreceptoren (MR) og fungerer som aldosteron (ALDO)-antagonist. SPIR har været brugt i mere end 40 år til at behandle hyperaldosteronisme. I 2002 blev det vist, at SPIR sænker den inflammatoriske reaktion i patienter, der lider af kronisk inflammatoriske ledsygdomme, sandsynligvis ved at sænke produktionen af proinflammatoriske cytokiner.
I aktuelle studie blev mekanismer bag SPIR's antiinflammatoriske effekt undersøgt. Mononukleare celler (MNC), isoleret fra raske individer, fik aktiveret immunresponset in vitro . Genekspressionen i de aktiverede MNC blev undersøgt med microarray- teknologi (GeneChips) før og under behandling med enten ALDO, SPIR eller en af SPIR's to nedbrydningsprodukter, kanrenon og 7α -thiomethyl-spironolakton. Resultaterne viste, at SPIR's antiinflammatoriske effekt er uafhængig af MR.
Microarray -resultaterne viste endvidere, at mange gener, som var differentielt reguleret af SPIR, transkriberes af NF-κ B. Yderligere undersøgelser viste, at SPIR hæmmer NF-κ B-aktiviteten ved bl.a. at reducere fosforyleringen og nedbrydningen af NF-κ B-inhibitoren, Iκ Bα .
SPIR viste sig at inducere apoptose og efterfølgende celledød i MNC. Apoptose var først signifikant efter 18 timer og påvirkede både monocytter og B- og T-lymfocytter.
Eksperimenter med SPIR og det kendte antiinflammatoriske medikament sulfasalazin (SFZ) viste en tæt sammenhæng mellem cytokin suppression, induktion af apoptose og hæmning af NF-κ B-aktivitet. SPIR var effektiv i op til 1.000 gange lavere koncentration end SFZ.
Et præcist kendskab til SPIR's virkningsmekanisme kan bidrage til udvikling af alternativer til de meget kostbare og parenteralt administrerede biologiske anti-TNF-lægemidler.