Jernhormonet hepcidin: En fremtidig diagnostisk markør og terapeutisk angrebspunkt ved behandling af anæmi og hæmokromatose?

Hepcidin blev i 2000 fundet som et antimikrobielt peptid [1], men dets biologiske rolle er senere - efter en massiv videnskabelig dokumentation fra undersøgelser af mennesker og genmodificerede mus - blevet redefineret. Hepcidin antages nu for at være det centrale hormon i jernstofskiftet, og de hepcidinrelaterede sygdomme, anæmi ved kronisk inflammation og hæmokromatose, kan derfor i bred forstand betragtes som hinandens patologiske modpoler.

Hepcidin er et 25-aminosyre peptid, der syntetiseres som et 60-aminosyre inaktivt propeptid [1]. Det aktive kløvede peptid har en karateristisk hairpin-struktur, hvor ikke mindre end otte af de 25 aminiosyrer udgøres af cyste-iner, som danner fire disulfidbroer. De hormonproducerende celler er primært leverens hepatocytter, hvor hepcidinsekretionen opreguleres af en jern- og en inflammationsafhængig signalvej. I den jernfølsomme signalvej indgår leverproteinet hemojuvelin [2], som under indflydelse af jernkoncentrationen i periportalt blod opregulerer ekspressionen af hepcidin i leveren. Stimulation af hepcidin ved inflammation skyldes bl.a., at hepcidingenet også opreguleres af interleukin-6, hvorfor hepcidin må betragtes som et akut-faseprotein [1].

Målceller for hepcidin er duodenale mucosaceller og makrofager, og receptoren er jerntransportøren ferroportin [3], som findes udtrykt i disse celler. Hepcidins binding til ferroportin medfører, at receptoren internaliseres og nedbrydes, hvorved jerneksporten fra cellen hæmmes [3]. Hepcidin er derfor et vigtig element i et negativt feedbacksystem, som forhindrer excessiv jernafgivelse til blodet. I forbindelse med stimulation af hepcidin ved inflammation er den dominerende opfattelse i øjeblikket [1], at det har til formål at hæmme jernafhængig mikrobiel vækst.

Hepcidins virkning på makrofagen har umiddelbart den kvantitativt største effekt på plasmajernkoncentrationen, da makrofagen spiller en central rolle i hæmoglobinomsætningen (Figur 1 ). Hepcidins virkninger forklarer nu de tidligere tilsyneladende paradokser, at patienter med anæmi ved kronisk inflammation har lavt serumjern, men rigeligt jern i makrofager i knoglemarven, og at de fleste patienter med hæmokromatose trods ophobning af jern i hepatocytterne har et lavt indhold af jern i makrofagerne. De fleste patienter med hæmokromatose har tilsyneladende nedsat hepcidinproduktion, hvilket sandsynligvis leder til ureguleret jernudskillelse fra enterocytter og makrofager til plasma (Figur 1) med sekundær ophobning i lever og andre organer til følge.

Hæmokromatose kan beskrives i fire varianter (type 1-4), som har hver deres genetiske og biokemiske særkende. Defekter i generne for hepcidin og hæmojuvelin (type 2-hæmakromatose) leder til svær hæmokromatose tidligt i livet (juvenil hæmokromatose). Ved defekter i HFE-genet (klassisk hæmokromatose (type 1)) og i transferrin-receptor-2-genet (type 3) har man også påvist nedsat hepcidinproduktion med jernophobning i lever og andre organer til følge. Denne form for hæmokromatose har lavere penetrans og rammer fortrinsvist ældre (mænd). Det er endnu uklart, hvordan HFE og transferrin receptor-2 uhensigtsmæssigt modulerer hepcidinsyntesen hos disse patienter. Ved de fleste mutationer i ferroportingenet (type 4) er jernudskillelsen fra makrofager hindret. Der sker derfor jernophobning i makrofagerne (i modsætning til ved type 1-3), og sygdommen har lighed med anæmi ved kronisk inflammation. Type 4-patienter kan ikke altid følge en stringent ugentlig behandling med venesectio som andre hæmokromatosepatienter.

Opdagelsen af hepcidins centrale rolle i jernomsætningen sandsynliggør, at hepcidin vil kunne anvendes som serummarkør f.eks. til at skelne mellem jernmangelanæmi (lav hepcidin) og anæmi ved kronisk sygdom (høj hepcidin) og til påvisning af hereditær og sekundær hæmokromatose (henholdsvis lav og høj hepcidin). Indtil videre er disse teoretiske anvendelsesmuligheder ikke bekræftet, da metodologiske problemer har vanskeliggjort specifikke serummålinger af det aktive peptid uden medbestemmelse af det inaktive propeptid. Semikvantitative målinger af hepcidin i urin med anvendelse af enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) eller massespektrometri [4] har dog bekræftet peptidets mulige anvendelse som markør. Resultaterne er meget lovende, og det må forventes, at der inden for en overskuelig fremtid også udvikles en målemetode til plasma.

Behandling af hemosiderose med syntetisk hepcidin synes også at være en oplagt mulighed. Den første rapport [5] er fra et studie på hæmosiderotiske mus, hvor enkeltinjektioner viste en markant, hurtig og langvarig (48 timer) effekt på jernkoncentrationen i plasma. Det bliver spændende at følge, hvad studier med mennesker vil vise. Omvendt vil det også være interessant, om man ved direkte hæmning af hepcidin kan behandle anæmi ved kronisk inflammation.