Skip to main content
Kasuistik

Juvenil hæmokromatose forårsaget af homozygot Gly320Val-mutation på hæmojuvelingenet

Line Brunemark Berg 1 , Nils Thorm Milman 2 , Lennart Friis-Hansen 3 , Peter-Diedrich Mathias Jensen 4 & Torben Fründ 5 1) Børneafdelingen, Sygehus Sønderjylland, Sønderborg 2) Reumatologisk Klinik, Rigshospitalet 3) Klinisk Kemisk Afdeling, Rigshospitalet 4) Hæmatologisk Afdeling Aalborg Universitetshospital 5) Radiologisk Afdeling Aalborg Universitetshospital

12. apr. 2013
5 min.


Den hyppigste form for genetisk hæmokromatose blandt kaukasider af nordeuropæisk afstamning skyldes mutationer i HFE på kromosom 6. Sygdommen viser sig klinisk efter 40-60-årsalderen. Juvenil hæmokromatose er karakteriseret ved en øget intestinal absorption af jern, hvilket fører til massiv jernophobning i de parenkymatøse organer inklusive myokardiet. Sygdommen nedarves autosomalt recessivt og manifesterer sig ved symptomer og organskade før 20-30-årsalderen, ofte i barndommen [1-3]. Fænotypisk ses den juvenile form for genetisk hæmokromatose dels ved mutationer i hæmojuvelingenet (HJV) (også benævnt HFE2) på kromosom 1, kaldet genetisk hæmokromatose type 2A [1-3], og i hepcidingenet (HAMP) på kromosom 19, kaldet genetisk hæmokromatose type 2B [1-3]. Vi beskriver her de første tilfælde af juvenil HJV-hæmokromatose hos etniske danskere.

SYGEHISTORIER

I. Probanden var en 12-årig pige (Figur 1), der gennem 21 mdr. var blevet undersøgt for uspecifikke abdominale symptomer, obstipation og recidiverende cystitter med Escherichia coli. Der var blevet foretaget allergologisk udredning, som var negativ. Under udredningen blev der tilfældigt blevet målt jernstatus, som viste følgende koncentrationer med referenceintervallet angivet i parentes: P-jern 47 mikromol/l (11-36 mikromol/l), normal P-transferrin 29 mikromol/l (25-45 mikromol/l), transferrinmætning 81% (15-50%) og høj P-ferritin 3.104 mikrogram/l (15-200 mikrogram/l). Gentagne målinger viste høj transferrinmætning og en P-ferritinkoncentration på maksimalt 3.671 mikrogram/l. En fuld blodtælling, mikroskopi af blodudstrygning og knoglemarvsbiopsi, biokemiske leverprøver og måling af P-kreatininniveau viste alle normale forhold. En objektiv undersøgelse var upåfaldende, og pigen havde et body mass index på 19 kg/m2. Pubertetsudviklingen var normal bedømt ud fra kliniske og biokemiske hormonanalyser.

På mistanke om genetisk hæmokromatose type 1 udløst af mutationer i HFE [3] blev der udført genomisk analyse af HFE, hvor der ikke blev fundet nogen mutationer af Cys282Tyr, His63Asp eller Ser65Cys [4]. En analyse af HJV viste homozygoti for Gly320Val-mutationen, hvilket er foreneligt med juvenil hæmokromatose type 2A [1-3]. For at undersøge for evt. organdysfunktioner blev der udført ultralydskanning af abdomen, som viste normale forhold uden hepatosplenomegali. Desuden blev der taget elektrokardiogram (ekg) og udført ekkokardiografi, som begge viste normale forhold. Ved en magnetisk resonans (MR)-skanning af leveren viste et højt jernindhold på 375 mikromol/g tørvægt (referenceværdi < 15 mikromol/g). Jernindholdet i myokardiet (septum) var normalt bedømt ved måling af MR-relaksationsparameteren T2* = 40 ms (referenceværdi > 20 ms).

II. Probandens tiårige søster havde ingen HFE-mutationer, men var også homozygot for Gly320Val–mutationen i HJV. Hun havde forhøjede jernparametre, idet der blev målt følgende koncentrationer: P-jern 45 mikromol/l, P-transferrin 28 mikromol/l, transferrinmætning 80% og P-ferritin 1.356 mikrogram/l. En ultralydskanning af abdomen viste normale forhold uden hepatosplenomegali. Ekg og ekkokardiogram viste normale forhold. Ved en MR-skanning påvistes et højt jernindhold i leveren på 361 mikromol/g tørvægt, men normalt jernindhold i myokardiet (T2*= 42 ms). Efterfølgende har man påbegyndt venesektionsbehandling af pigerne, hvilket de tålte godt.

Børnenes mor og far var begge heterozygote for Gly320Val–mutationen i HJV; moderen havde normal jernstatus og normalt jernindhold i leveren.

DISKUSSION

Selv om den »klassiske« HFE-hæmokromatose klinisk har været kendt i mange år, blev mutationerne i HFE [3, 4] først identificeret i 1996. Juvenil hæmokromatose blev fænotypisk afgrænset som et klinisk syndrom i 1950’erne [2], og mutationer i HAMP blev beskrevet i 2003 og i HJV i 2004 [2]. De fleste patienter med juvenil hæmokromatose har mutationer i HJV, et mindretal har mutationer i HAMP. Der er indtil nu i HJV beskrevet mindst 47 mutationer og i HAMP mindst ti mutationer, som kan udløse sygdommen [2]. Den hyppigste mutation i HJV er Gly320Val, som findes hos ca. to tredjedele af patienterne [1, 2].

HJV-hæmokromatose forekommer sporadisk og diagnosticeres oftest tilfældigt, som hos pigerne i sygehistorierne. Sygdommen antages at være hyppigere blandt sydeuropæere end blandt nordeuropæere, men der mangler genetiske populationsundersøgelser, så man kan ikke udtale sig om hyppigheden af allelfrekvensen i Norden.

Formentlig forekommer der en del udiagnosticerede tilfælde. Derfor er det vigtigt, at biokemisk vurdering af jernstatus indgår som rutineundersøgelse i de fleste kliniske sammenhænge, da hæmokromatose er et multifacetteret syndrom, der kan udløse symptomer fra flere organsystemer.

Uden behandling forårsager jernophobningen ved HJV-hæmokromatose organskader, og der kan før 20-30-årsalderen ses artropati, leverfibrose/levercirrose, hypogonadotrop hypogonadisme og kardiomyopati. Den hyppigste dødsårsag ved juvenil hæmokromatose er kardiomyopati pga. jernophobning i myokardiet [1, 2, 5].

Det gode budskab er, at fjernelse af jernoverskuddet ved venesektioner evt. kombineret med behandling med jernkelator kan »normalisere« jernstatus og dermed overlevelsen [1-3]. Genetisk familieudredning og rådgivning skal tilbydes for at identificere risikopersoner.



KORRESPONDANCE: Nils Thorm Milman, Reumatologisk Klinik TA, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø. E-mail: nils.mil@dadlnet.dk

ANTAGET: 14. februar 2013

TAKSIGELSE: Forfatterne takker Helene Rasmussen og Andreas Kreft, Børneafdelingen, Sygehus Sønderjylland, Sønderborg, for positivt samarbejde og stor hjælpsomhed ved udredning og behandling af patienterne.

INTERESSEKONFLIKTER: Hent PDF


Summary

Line Brunemark Berg, Nils Thorm Milman, Lennart Friis-Hansen, Peter-Diedrich Mathias Jensen & Torben Fründ:

Juvenile haemochromatosis caused by a homozygous Gly320Val mutation in the haemojuvelin gene

Ugeskr Læger 2013;175:11313-1114

Juvenile haemochromatosis caused by a homozygous Gly320Val mutation in the haemojuvelin (HJV) gene was diagnosed in a 12-year-old Danish girl and her 10-year-old sister. Both appeared healthy without clinical or biochemical signs of organ damage. They had iron overload (plasma transferrin saturation 81% and 80%, plasma ferritin 3,671 and 1,356 microgram/l, liver iron content of 375 and 361 micromol/g dry weight, normal myocardial iron content. Their parents were both HJV heterozygous with normal iron status. The girls began phlebotomy treatment with favourable effect.





  1. Camaschella C, Poggiali E. Rare types of genetic hemochromatosis. Acta Haematol 2009;122:140-5.

  2. Pietrangelo A, Caleffi A, Corradini E. Non-HFE hepatic iron overload. Semin Liver Dis 2011;31:302-18.

  3. Milman N. Genetisk hæmokromatose. Diagnostik og behandling. Ugeskr Læger 2. apr 2012 (først på nettet).

  4. Pedersen P, Melsen GV, Milman N. Frequencies of the haemochromatosis gene (HFE) variants C282Y, H63D and S65C in 6,020 ethnic Danish men. Ann Hematol 2008;87:735-40.

  5. Jensen PD, Bagger JP, Jensen FT et al. Heart transplantation in a case of juvenile hereditary haemochromatosis followed up by MRI and endomyocardial biopsies. Eur J Haematol 1993;51:199-205.