Kardiotoksicitet ved antracyklinbehandling: betydning af infusionsvarigheden

Antracykliner er effektive og bredspektrede kemoterapeutika, som anvendes ved en række maligne sygdomme, her-under specielt brystkræft, leukæmier og malignt lymfom. Brugen af antracykliner er behæftet med flere bivirkninger, hvoraf den alvorligste er kronisk kardiotoksicitet, hvilket medfører kardiomyopati og følgende kronisk hjertesvigt. Risikoen for udvikling af kardiomyopati øges med stigende kumuleret antracyklindosis og øges desuden af en række risikofaktorer, bl.a. venstre ventrikel-dysfunktion, iskæmisk hjertesygdom og strålebehandling, der inkluderer hjerteregionen [1-3]. Desuden synes ældre mennesker, kvinder og børn at have øget risiko for kardiotoksicitet.

Varierende tal er opgivet, men en incidens for antracyklininduceret kardiomyopati på helt op til 38% er anført, afhængigt af dosis, undersøgelsesmetode og opfølgning [4]. Risikoen for udvikling af kardiomyopati er ikke begrænset til en periode efter antracyklinbehandlingen, men persisterer formentlig livslangt.

Cochrane-metaanalysen

Der er for nylig publiceret en Cochrane-oversigt, hvori man har undersøgt betydningen af infusionsvarigheden for udvikling af kardiotoksicitet ved antracyklinbehandling af kræftpatienter [5]. Undersøgelsens primære formål var at bestemme kardiotoksiciten hos kræftpatienter ved antracyklinbehandling med forskellig infusionsvarighed. Det sekundære mål var at bestemme effekten af disse regimener på tumorrespons og overlevelse samt indvirkningen på øvrige bivirkninger og på livskvalitet.

I analysen indgik der randomiserede undersøgelser, hvori man sammenligner incidensen af antracyklininduceret hjerteskade ved forskellig infusionsvarighed. Det var et krav, at sammenligningen skulle være mellem behandlinger med samme antracyklinderivat, og at der blev givet samme kumulative dosis. I alt seks undersøgelser opfyldte alle kriterier for inklusion i Cochrane-analysen. Af de seks undersøgelser omhandlede to børn og tre studier voksne, mens man i et studie ikke angav patienternes alder.

I fire undersøgelser anvendte man doxorubicin, i en undersøgelse daunorubicin, og i en undersøgelse anvendte man epirubicin. I de seks undersøgelser indgik der i alt 625 patienter; heraf fremgik behandlingen for 601 patienter.

Cochrane-resultater
Hjertesvigt

Der blev foretaget en metaanalyse af resultaterne fra fem undersøgelser med i alt 557 patienter, hvor der var angivet data om klinisk hjertesvigt. Metaanalysen viste signifikant færre tilfælde af klinisk hjertesvigt i gruppen af patienter, hos hvem antracyklinbehandlingen blev givet som infusion over mindst seks timer, end i gruppen af patienter, som fik korterevarende infusion (relativ risiko (RR): 0,27, 95% sikkerhedsinterval (SI): 0,09-0,81). Der kunne ikke foretages metaanalyse af forekomsten af subklinisk og/eller klinisk hjertesvigt på grund af forskelle mellem studierne i definitionen af subklinisk hjertesvigt. I to af fire studier var resultatet imidlertid signifikant til fordel for infusionsvarighed over seks timer.

Responsrate

Data om responsrate fremgik af to undersøgelser med i alt 292 patienter. Komplet respons var defineret som totalt svind af tumor i mindst fire uger; partielt respons defineredes efter WHO-kriterier [6]. Metaanalysen viste ingen signifikant forskel i responsraten mellem behandlingsgrupperne.

Overlevelse

I to studier angav man data for overlevelse for i alt 322 patienter. Metaanalyse af disse studier viste ingen forskel i overlevelse mellem de to grupper. Der var dog en uforklaret heterogenitet mellem grupperne.

Bivirkninger

Af alvorlige bivirkninger kunne kun fatal sepsis evalueres. Der kunne ikke påvises signifikant forskel mellem behandlingerne.

Livskvalitet

I ingen af studierne evaluerede man livskvalitet.

Diskussion

Konklusionen af Cochrane-analysen blev, at infusionsvarighed over seks timer reducerer risikoen for hjertesvigt. Resultater af ældre retrospektive og ikkerandomiserede studier peger i samme retning: Kardiotoksiciteten er lavere, hvis antracyklinbehandlingen deles på flere mindre doser eller gives som infusion [3, 7]. I en stor retrospektiv undersøgelse fandt man dog ikke, at enkeltdosis' størrelse eller dosisintensiteten (kummulativ dosis/behandlingsvarighed) havde betydning for udviklingen af hjertesvigt [1]. Der er således nogle indicier på at peak- koncentrationen af antracyklinet kan være medbestemmende for udviklingen af hjertesvækkelse. Der findes imidlertid ikke undersøgelser, hvor blodkoncentrationsmålinger underbygger denne teori.

En indvending mod Cochrane-analysen er, at den hviler på få, randomiserede studier med et begrænset antal patienter. Dette gør den sårbar over for publikationsbias, hvor tendensen til at rapportere positive fund kan medføre en overvurdering af effekten af forlænget infusionsbehandling. I studierne anvendtes tre forskellige antracykliner: doxorubicin, epirubicin og daunorubicin. Man har antaget, at stofferne optræder ens, og har derfor kombineret dem i en metaanalyse. Virkningsspektrum er ens for de tre stoffer, men fordelingsvolumen, metabolisering og clearance af stofferne afviger betydeligt [8].

Der er således risiko for, at materialet på denne baggrund er inhomogent, men eftersom alle de inkluderede studier er enten neutrale eller plæderer for forlænget infusion, har dette ikke haft betydning for den samlede konklusion.

Hovedparten af de patienter, som indgik i disse undersøgelser, var voksne. Resultatet af metaanalysen vurderes derfor ret sikkert, hvad angår voksne patienter. Mere usikker er betydningen for pædiatriske patienter. Af to studier med børn var et til fordel for infusion, mens man i et andet studie ikke kunne påvise forskel i kardiotoksicitet mellem regimenerne. I retrospektive undersøgelser med børn har man fundet samme påvirkning af hjertets funktion ved infusionsbehandling og ved bolusindgift [9].

Anvendelse af Cochrane-analysens resultater på pædiatriske patienter er således usikker. Med forbedret behandling af en række maligne sygdomme kan den forlængede overlevelse medføre, at sene hjerteskader efter antracyklinbehandlingen afdækkes som et større problem [10]. I Danmark anvendes der rutinemæssigt kortvarig infusion ved behandling med antracykliner. Det kan være relevant at ændre behandlingspraksis til længerevarende infusion som et af forskellige tiltag for at forebygge tilfælde af sent hjertesvigt.

Konklusion

Der er foretaget ret få randomiserede kliniske undersøgelser, hvori man sammenligner bolusindgift med infusion af antra-cykliner, hvad angår kardiotoksicitet, overlevelse og responsrate. Metaanalyse af disse studier viser, at protraheret infusion over seks timer af antracyklinet medfører mindre risiko for udvikling af hjertesvigt end en tilsvarende bolusindgift, uden at responsrate eller overlevelse påvirkes. Effekten af regimenet på pædiatriske patienter er usikker, hvad angår kardiotoksi-citet, og der må afventes supplerende randomiserede undersøgelser.

Korrespondance: Jon Michael Appel, Kardiologisk Afdeling, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail: jomiap02@heh.regionh.dk

Antaget: 19. februar 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet