Klinisk anvendelse af smertemålingsteknikker

Den forøgede viden om smerter har ført til et forslag om mekanismebaseret smerteklassifikation og som resultat heraf mekanismebaseret terapi. En egentlig implementering af klassifikationen ligger ud i fremtiden, men konceptet sætter fokus på en bedre forståelse af smerterne, inden behandlingen iværksættes. Fundamentet for at en sådan strategi kan udvikles og anvendes i fremtiden er, at der eksisterer metoder til at måle og kvantificere patienternes smertereaktioner. Eksperimentel klinisk smerteforskning inkluderer i dag en række teknikker til vurdering af smertesystemets tilstand og de manifestationer, der er relateret til sensibilisering og omkodning af nervesystemet. Dette kan danne grundlag for en mekanismebaseret diagnose med efterfølgende mulighed for mere målrettet og rationel behandling. I takt med at der kommer nye analgetika med nye virkningsprofiler på markedet, kan en sådan tilgangsvinkel betyde bedre behandlingsmuligheder.

.

Det ville i mange sammenhænge være optimalt med et objektivt mål for smerte. Dette eksisterer ikke og vil sikkert heller aldrig blive udviklet, da smerte er en subjektiv og personlig oplevelse. Det er dog muligt at måle forskellige reaktioner, som har med smertesystemets tilstand at gøre. Formålet med denne artikel er at give en kort introduktion til de metoder, der i dag kan anvendes til måling af smertereaktioner hos smertepatienter.

Den nyeste udvikling inden for smerteforskningen går i retning af, at såvel smertediagnostik som behandling skal baseres på de underliggende smertemekanismer, hvorfor det er vigtigt for grundforskerne at afdække og studere de mulige mekanismer, som kan være involveret. Et stort gennembrud i smerteforskningen var erkendelsen af, at smertesystemet ikke er statisk, men kan undergå plastiske forandringer. Dette fænomen observeres, når fx berøring opfattes som smerte som ved neurogene affektioner. De store udfordringer for forskerne og den farmaceutiske industri ligger inden for dette område i at udvikle stoffer, der selektivt hæmmer neuroplastiske ændringer i de smerteførende baner. For såvel den mekanismebaserede tilgang som undersøgelser/behandlinger, der er relateret til neuroplasticitet er det vigtigt at have metoder til rådighed, som kan måle og kvantificere disse forhold.

Intensiv forskning har i dag gjort det muligt systematisk at måle psykofysiske, fysiologiske og neurobiologiske reaktioner, der på kvantitativ vis kan relateres til smertens transduktion, transmission, projektion og perception hos frivillige forsøgspersoner og smertepatienter.

Mekanismebaseret smerteklassifikation

Generelt beskrives smerter i meget upræcise, vage og lidet kvantitative termer, som ikke danner basis for at forstå smertens bagvedliggende årsag og/eller de involverede mekanismer. Man har i mange år anvendt en dikotom klassifikation såsom akut versus kronisk smerte eller benign versus malign smerte. Denne klassifikation har betydning for behandlingen, men danner ikke basis for at differentiere behandlingen på baggrund af smertens årsag og de involverede mekanismer.

I 1998 formulerede en gruppe førende smerteforskere (1) et oplæg, der havde til formål at sætte fokus på mekanismebaseret klassifikation af smerte. Klassifikationen skulle sikre, at der blev stillet relevante spørgsmål, så en optimal behandlingsstrategi kunne vælges. Woolf et al (1) delte smerter op i tre kategorier: transiente, vævsskaderelaterede og nerveskaderelaterede smerter (Fig. 1).

Det er klart, at mere detaljerede smerteundersøgelser kræver testsystemer, hvormed man kvantitativt kan undersøge de forskellige mekanismer. Et sådant komplet sensorisk testbatteri er i dag ikke kommercielt tilgængeligt, men må forventes at blive udviklet, hvis der i fremtiden viser sig diagnostisk behov herfor. Selv om det vil tage mange år før mekanismebaseret smerteklassifikation er en realitet, er det en god konceptuel ramme for struktureret smerteforskning og -diagnostik. Implementering af en sådan klassifikation vanskeliggøres af observationer, hvor stoffer som antidepresiva, opioider, N-methyl-D-aspartate (NMDA)-antagonister og adrenerge agonister ikke har en systematisk og differentieret påvirkning af de forskellige manifestationer, der er relateret til eksempelvis neurogene smerter (fx vedvarende smerter, allodyni, hyperalgesi, summation og eftersensationer) (2). Da de fleste smertefulde sygdomme involverer mange komponenter med hver deres sæt af tilhørende mekanismer, komplicerer det yderligere processen. Dette kunne føre til, at patienterne skulle igennem mange timers undersøgelse, inden de var tilstrækkelig klassificerede. Herudover skulle den psykologiske disposition og overbygning vurderes. Et sådan ambitiøst testregime er kun realistisk i forskningssammenhænge.

Måling af smertemekanismer

Efter at Woolf et al (1) fremsatte ideerne omkring mekanismebaseret smerteklassifikation, er det blevet tiltagende vigtigt at få målemetoder til rådighed, som kan give information om, hvilke mekanismer der er involveret, samt hvorledes disse reagerer på forskellige behandlingsstrategier.

Woolf & Decosterd (3) foreslog efterfølgende et paradigme til kvalitativ og kvantitativ vurdering af smerter og behandling. En revideret tentativ version af dette paradigme ses i Fig. 2.

Intensiv forskning over de seneste 20 år inden for eksperimentel klinisk smertemåling har gjort det muligt systematisk at måle psykofysiske, fysiologiske og neurobiologiske reaktioner, der på kvantitativ vis er relateret til smertens transduktion, transmission, projektion og perception hos mennesker. I forbindelse med en eksperimentel smertemålingsprocedure udsættes patienten for en kortvarig, standardiseret aktivering af smertesystemet, og smertesystemets reaktion herpå måles og kvantificeres. Metoderne har primært været anvendt til eksperimentelle kliniske studier, og større klinisk anvendelse inden for meka nismebaseret klassifikation af smertepatienter og behandlingseffekter må forventes i de kommende år.

Den overvejende del af studier og udviklede eksperimentelle metoder ligger inden for kutan smerte, men der sker i disse år en markant udvikling med henblik på kvantitativ vurdering af smerter fra dybe strukturer.

Smertestimulation

Al eksperimentel smertemåling er baseret på kendskab til, hvilke naturlige stimulationsmodaliteter der aktiverer smertereceptorerne (nociceptorerne). En optimal stimulationsmetode aktiverer selektivt nociceptorerne uden samtidig aktivering af andre receptorer. Dette opnås imidlertid sjældent, idet fx et kraftigt mekanisk tryk påvirker såvel nociceptorer som mekanosensitive receptorer i både hud, fascie og muskler.

De forskellige smertestimulationsmetoder aktiverer forskellige baner og mekanismer, hvorfor det ved eksperimentelle og kliniske smertestudier er vigtigt at kombinere et antal metoder for at få et differentieret billede af de forskellige smertekomponenter (Tabel 1). Konceptet, polymodal sansefysiologisk test er i dag gældende standard på området. Tendensen går i øjeblikket i retning af desuden at have et testbatteri, der involverer flere vævstyper (hud, muskel og viscera) (4).

De forskellige stimulationsmetoder kan opdeles i fasiske eller toniske. Eksempel på en fasisk stimulation kan være en kortvarig termisk smertepåvirkning, og en tonisk stimulation kan være en iskæmisk induceret smerte.

Traditionelt har de forskellige stimulationsmodaliteter været anvendt som enkeltstimuli, men den nyeste forskning har vist, at ved at gentage en given stimulation kan andre fænomener studeres. Gentages en given kutan, muskulær eller visceral smertefuld stimulation, vil smerten gradvis stige pga. central integration i neuronerne i det dorsale horn. Dette er klinisk relevant, da patologiske smerter resulterer i et længerevarende bombardement af centralnervesystemet.

Det er påvist i elektrofysiologiske dyrestudier, at den neurale fyring gradvis øges som funktion af antallet af repetitive stimulationer. Interstimulationsintervallet i såvel studier med mennesker som i dyrestudier skal være mindre end ca. 3 s, for at integrationsprocessen aktiveres. Processen er NMDA-receptor-medieret integration af excitatoriske post-synaptiske potentialer (EPSP). Hos mennesker betegnes mekanismen temporal summation og hos dyr betegnes mekanismen wind-up. Temporal summation er en potent mekanisme og således vigtig for en mekanismebaseret klassifikation (5). Fænomenet er illustreret i Fig. 3.

Man har i mange år undret sig over de kraftige hormonelle reaktioner (fx frigivelse af stresshormoner) i forbindelse med kirurgiske indgreb, selv om patienterne er i kirurgisk anæstesi. Dette kan meget vel skyldes, at de anvendte anæstesimidler ikke hæmmer netop den temporale summation, hvor selv minimal nociceptiv aktivitet vil summere og nå supraspinale centre. Eksempelvis viser det sig, at NMDA-antagonister, der kan hæmme central sensitivering, også kan hæmme summationen, hvorimod et enkelt akut nociceptivt input (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid [AMPA]-medieret) ikke påvirkes. Dette er helt i overensstemmelse med resultaterne fra dyreeksperimentelle studier.

Stoffer, som virker dæmpende på temporal summation i eksperimentelle studier, har også vist sig at have effekt på neurogene smerter. De eksperimentelle metoder kan således indledningsvis anvendes til at screene analgetiske stoffer og prædiktere deres mulige kliniske anvendelse. Jo mere mekanismebaseret tankegang, desto bedre kunne denne prædiktion blive.

Smertemåling

Smertemåling kan foretages af enten eksperimentelt udløste smerter eller klinisk persisterende smerter. De eksperimentelle smerteinduktionsmetoder kan enten anvendes i laboratoriet i basale studier med frivillige forsøgspersoner, eller de kan anvendes til at kvantificere smertereaktionerne hos smertepatienter.

Måling af eksperimentel smerte. Når man skal måle smertereaktionerne på en eksperimentelt udløst smerte, er det optimalt, hvis man selektivt kan følge smerteimpulsernes vej fra transduktion til perception. Dette er ikke muligt, men der eksisterer en række kvantitative metoder, hvorved man på indirekte vis kan studere forskellige stadier på vejen.

Smertemålingsprincipperne kan opdeles i klasser (Fig. 4), hvor det igen er vigtigt at selektere metoder, som giver komplementær viden om smertesystemets forskellige mekanismer.

De mest anvendte metoder er de psykofysiske, hvor en given stimulation øges i intensitet, indtil der udløses en sensation (detektionstærskel), en detekterbar smerte (smertetærskel) eller en maksimal smerte (tolerancetærskel). Ved at anvende forskellige tærskler kan forskellige afferente fiberpopulationer rekrutteres, henholdsvis Aβ-, Aδ- og C-fibre (4). Måling af en varme (C-fibre)-, smerte (Aδ-fibre)- og tolerance (C-fibre)-tærskel til termal stimulation er illustreret i Fig. 5. En sådan termal stimulation med forskellige temperaturer kan således anvendes til at vurdere tilstanden i forskellige nervefiberpopulationer.

I forbindelse med eksempelvis nerveskader/degeneration og efterfølgende neuropatiske smerter kan der udvikles områder med smerteoverfølsomhed over for normalt ikkesmertefulde mekaniske eller termale stimulationer. I forbindelse med sansefysiologiske målinger er det derfor nødvendigt også at inkludere test, som kan aktivere de normalt ikkesmerteførende baner for at kunne kvantificere denne omkodning (Fig. 6). I stedet for blot at måle en tærskelværdi kan der opnås mere information ved at bestemme stimulusrespons-funktioner, hvor den evokerede smerteintensitet scores (på en visuel analogskala [VAS]) for øget stimulusstyrke. I forbindelse med forskellige lidelser (fx neurogene smerter) kan det ses, at tærsklen er normal, hvorimod der kan udvises hyperalgesi ved kraftig stimulation (Fig. 7).

Inden for klinisk neurofysiologi/neurologi eksisterer der ikke mange kvantitative metoder til vurdering af smertefibrene. Konventionelle elektrofysiologiske målinger fra de tykke myeliniserede afferenter danner oftest basis for den kvantitative vurdering. Mange studier har imidlertid vist værdien af kvantitative smertemålingsmetoder i forbindelse med diagnose af tyndfiberaffektioner (fx tidlig diabetisk neuropati) (6).

De elektrofysiologiske metoder er endnu ikke anvendt rutinemæssigt, idet fx evokerede potentialer (vertex-potentialer) ved selektiv smertestimulation (fx laserstimulation) udviser stor interindividuel variation, hvilket ligeledes er tilfældet for den nociceptive afværgerefleks. Metoderne anvendes derfor primært i eksperimentelle smertestudier, men de første kliniske applikationer er nu begyndt at fremkomme i litteraturen.

De eksperimentelle metoder giver mulighed for at kvantificere de forskellige nervebaners funktion og dermed på lang sigt de underliggende mekanismer.

Måling af klinisk smerte. Smerter er både per definition og i praksis en personlig, subjektiv oplevelse, hvorfor forsøg på at måle smerter på en objektiv måde umiddelbart fo rekommer illusorisk. Trods dette faktum er der behov for at kunne beskrive patientens smerter samt ændringer i smerterne som følge af en eventuel behandling (kvalitetskontrol af en given behandlingseffekt).

Den kliniske anvendelse af smertemåling kan kategoriseres efter følgende principper (7): 1) kvantitativ/kvalitativ beskrivelse af de sensoriske manifestationer ved kroniske smerter (fx neurogene smerter, reumatoid artrit og cancersmerter) med fokus på de involverede mekanismer, 2) evaluering af terapeutiske interventioner (fx sammenligning af smertebehandlingsregimerne) 3) til diagnosticering af affektioner, som påvirker de perifere og centrale smerteførende baner (fx diabetes, rodtryk og traumer).

VAS er den simpleste form for smerteintensitetsmåling (8, 9). Metoden er i sin enkelthed typisk en 10 cm lang lineal. Den ene ende er 0-punktet (ingen smerter) og den anden ende er værst tænkelige smerter. Patienten sætter et mærke på skalaen, og afstanden fra nulpunktet måles.

VAS-skalaer findes i mange varianter, og det er i sig selv en videnskab at udforme og anvende disse skalaer korrekt. Selv om de ikke anvendes optimalt, vil de kunne give et billede af, hvor intenst patienten opfatter smerten, samt om der er en progression over tid. Det er således en måde at få patienten til at forholde sig til smerterne på.

Patienterne kan have store smerteproblemer, selv om intensiteten vurderes forholdsvis lavt. Dette skyldes, at smerter kan have en lille sensorisk-diskriminativ komponent (intensiteten), men en stor affektiv komponent (ubehaget). Dette kan eksempelvis være tilfældet ved smerter i nakke/ skulderregionens muskulatur, hvor kvalme kan være en del af smertebilledet. Derfor er det ofte hensigtsmæssigt, at såvel smertens intensitet som ubehag kvantificeres på en VAS-skala.

Smertens temporale profil er vigtig for at kunne vurdere smerternes betydning for patientens dagligdag, fx aktivitetsudløste smerter og nokturale smerter. Der kan i dag købes elektroniske skalaer, således at patienten løbende kan score smertens intensitet/ubehag. Herved kan der opnås en viden om smertens eventuelle systematiske flukturer i løbet af dagen. Dette kan eventuelt give et godt billede af, hvorvidt smertebehandlingen er sufficient, eller om der kommer smertegennembrud på bestemte tider af dagen. Ud over smertens intensitet/ubehag er det også muligt på simpel vis at indtegne patientens smerteområder og evt. områder med sensibilitetsforstyrrelser. Specielt for dybe smerter er meddelt smerte (refereret smerte) og relaterede sensibilitetsforstyrrelser af stor diagnostisk værdi.

Måling af patientens smerteprofil, smertelokalisation og respons på en given behandling kombineret med kvantitative smertemålingsmetoder vil på lang sigt give bedre muligheder for smertediagnostik og rationel terapi.

Konklusion

Intensiv forskning i nye eksperimentelle smertemålingsmetoder har forbedret de diagnostiske muligheder for at vurdere smertesystemets tilstand og relaterede mekanismer samt kvantitativt at monitorere effekten af en given smertebehandling.

Samlet kan disse forhold give mulighed for i fremtiden at differentiere behandlingen ud fra en mekanismebaseret synsvinkel. Indtil videre kan den mekanismebaserede synsvinkel danne en konceptuel basis for struktureret smerteundersøgelser og -forskning.

Lars Arendt-Nielsen, Center for Sanse-Motorisk Interaktion, Laboratorium for Eksperimentel Smerteforskning, Aalborg Universitet, Fredrik Bajers Vej 7, D3, DK-9220 Aalborg Ø.

E-mail: LAN@smi.auc.dk

Antaget den 20. februar 2002.

Aalborg Universitet, Center for Sanse-Motorisk Interaktion, Laboratorium for Eksperimentel Smerteforskning.

Denne artikel bringes som led i Ugeskrift for Lægers serie i anledning af Bevægeapparatets Årti.