Kombineret kirurgisk og onkologisk behandling af kolorektale levermetastaser

Kolorektal cancer (KRC) er med 3.650 nye tilfælde om året blandt de tre hyppigste kræftsygdomme i Danmark. Halvdelen af alle patienter med KRC har eller får kolorektale levermetastaser (KRLM), og 15-25% af dem kan reseceres radikalt [1]. I Danmark drejer det sig om ca. 300 patienter årligt. Ubehandlet lever ingen patienter med KRLM efter fem år, og den mediane overlevelse (MO) er kun 6-10 måneder [2, 3]. I flere serier har radikal resektion af isolerede KRLM givet en MO på 32-42 måneder og en femårsoverlevelse på 28-36% [1, 4-6], der med en forbedret patientselektion og moderne kirurgisk og onkologisk behandling kan øges helt op til 58% [7-9]. Trods forbedret behandling ses der recidiv i eller uden for leveren hos mere end halvdelen af patienterne [6, 9]. Ved isoleret recidiv i leveren kan man ved gentagne leverresektioner opnå næsten samme langtidsoverlevelse som efter førstegangsresektion [10-12]. Resektion er således fortsat den vigtigste behandling af KRLM, og alle patienter med KRLM bør derfor vurderes på et højt specialiseret center med både diagnostisk, leverkirurgisk og onkologisk ekspertise. Medicinsk onkologisk terapi kan anvendes før kirurgi (neoadjuverende), efter radikal kirurgi (adjuverende) eller både og (perioperativt) samt hos ikkeresecerbare patienter med sigte på at palliere symptomerne og forlænge overlevelsen.

Pallierende kemoterapi ved metastaserende kolorektal cancer

Siden 1957 har 5-flurouracil (5FU) været grundstenen i behandlingen af metastaserende KRC, oftest sammen med leukovorin (LV), men effekten er relativt beskeden med responsrater på omkring 20% og MO på omkring 12 måneder [13-15]. I slutningen af 1990'erne blev stofferne irinotecan og oxaliplatin udviklet i laboratoriet. I kombination med 5FU er irinotecan og oxaliplatin stort set ligeværdige, og med kom-binationsbehandling har man fordoblet responsraterne til omkring 50% og yderligere forlænget MO til 16-20 måneder [13, 16-27]. Siden 2003 er der i USA og Europa godkendt to monoklonale antistoffer (-mab) til behandling af KRC. Antistofferne kan hæmme signalveje, som er nødvendige for tumorvækst. Cetuximab hæmmer den epidermale vækstfak-torreceptor (EGFR) og kan i kombination med 5FU og irinotecan øge tiden til progression og MO både ved førstelinjebehandling og ved tredjelinjebehandling [28-30]. Bevacizumab hæmmer den vaskulære endoteliale vækstfaktor (VEGF) og kan i kombination med 5FU og enten irinotecan eller oxaliplatin øget MO både ved første- og andenlinjebehandling [20, 31, 32]. Stoffets aktivitet blev først demonstreret i et randomiserede studie med et nu forældet boluskemoterapiregimen med 5-FU og irinotecan, hvor tillæg af bevacizumab forlængede MO med næsten fire måneder [31].

I et efterfølgende randomiseret studie med 5FU og oxaliplatin kombineret med bevacizumab var effekten knap så overbevisende med en forlængelse af MO på ca. en måned [32]. På baggrund af disse studier er bevacizumab nu i USA og mange steder i Europa inklusive i Danmark blevet en del af standardførstelinjebehandlingen af metastaserende KRC. Mange nye stoffer er på vej, og der forventes en eksplosiv udvikling af biologisk terapi i de kommende år.

Adjuverende kemoterapi efter resektion af kolorektale levermetastaser

Efter radikal resektion af coloncancer med metastaser til de tumornære lymfeknuder (stadium III) får ca. 45% af patienterne recidiv inden for 3,5 år. Postoperativ adjuverende terapi med 5FU/LV kan sænke denne risiko med omkring 10% til 30-35% [33], og kombinationskemoterapi med oxaliplatin og 5FU/LV kan yderligere øge overlevelsen med omkring 6% [34-37]. I analogi med KRC-stadium III har mange onkologer behandlet patienter med adjuverende kombinationskemoterapi efter radikal resektion af KRLM. Begrundelsen har været den store sandsynlighed for tilbageværende mikroskopiske metastaser, og at mere end 50% af patienterne får recidiv enten i leveren eller ekstrahepatisk. Evidensen for dette har tidligere været svag [38, 39], men der er netop offentliggjort to randomiserede studier mellem kemoterapi og kirurgi alene, der støtter brugen af adjuverende kemoterapi [40, 41]. I den første undersøgelse med 5FU/LV blev den sygdomsfrie overlevelse efter fem år øget med næsten 8% fra 25,7% til 33,5% [40]. I det andet studie med kombinationskemoterapi med 5FU/LV og oxalplatin tre måneder før og tre måneder efter radikal levermetastaseresektion blev den sygdomsfrie overlevelse efter tre år øget med 8% [41].

Neoadjuverende kemoterapi ved kolorektale levermetastaser

Hos mere end 75% af patienterne med KRLM kan levermetastaserne ikke primært reseceres [1, 11].

Behandling med 5FU har i nogle studier kunnet bevirke tumorskrumpning og efterfølgende leverresektion hos 16% af de initialt inoperable patienter og har givet en femårsoverlevelse på 40% [11, 42]. Monokemoterapi med 5FU til patienter med KRLM bevirker resektionsrater på mindre end 20%, mens kombinationskemoterapi med 5FU og enten oxaliplatin eller irinotecan bevirker, at leverresektion bliver mulig hos dobbelt så mange (36-50%) [1, 11, 43-47].

Oxaliplatin kombineret med 5FU synes at give lidt bedre responsrater, end hvis 5FU kombineres med irinotecan [27]. Neoadjuverende kemoterapi kan have flere fordele: 1) eliminering af mikrometastaser, 2) down-staging så en mindre omfattende leverresektion kan blive mulig, 3) down-staging med øget chance for radikal resektion og 4) et positiv respons på kemoterapi synes at være en uafhængig, positiv prognostisk faktor, der styrker indikationen for leverresektion [48, 49]. Behandling med neoadjuverende kemoterapi er ikke uden ricisi. Levermetastaserne kan progrediere og blive ikkereceserbare under kemoterapi [49]. Kemoterapi kan fremkalde svære toksiske leverskader som steatohepatitis, blue liver syndrome med en øget peri- og postoperativ morbiditet og mortalitet til følge [50, 51]. Hvis patienten har et udtalt tumorsvind, kan det blive umuligt for kirurgen at genfinde metastaserne. Dette er uheldigt, da det er påvist, at der ved radiologisk komplet respons fortsat findes aktive kræftceller til stede i flertallet (83%) af læsionerne [52]. KRLM skal derfor receseres, før de ved behandling forsvinder billeddiagnostisk, og mens kirurgen stadig kan finde dem.

Regional kemoterapi af kolorektale levermetastaser

Udtrykket regional leverkemoterapi hentyder til en anatomisk måde at målrette metastasebehandlingen på. Levermetastaser ernæres for hovedpartens vedkommende (op mod 85%) fra a. hepatica, hvorimod de normale leverceller for to tredjedeles vedkommende ernæres fra v. porta. Indgift af kemoterapi gennem leverarterien (HAI) skulle derfor teoretisk give en relativt større koncentration og dermed toksisk effekt på levermetastaserne end på det normale levervæv. En metaanalyse tyder på en stort set fordobling af effekten af 5FU-baseret kemoterapi via HAI [53]. I et studie, hvor man randomiserede mellem HAI og systemisk monoterapi med 5FU, opnåede HAI-patienterne 23% højere respons i leveren, og de levede mediant fire måneder længere end patienterne, der blev behandlet med systemisk monoterapi [54]. Brug af oxaliplatin, irinotecan og de biologiske antistoffer ved HAI-behandling er dog fortsat kun sparsomt undersøgt. Der er data, der tyder på, at anvendelse af oxaliplatin intrahepatisk sammen med systemisk 5FU kan give større tumorsvind og langvarig respons i leveren, men også hurtigere ekstrahepatisk progression [55]. Dette tyder på, at metastaserne i leveren bliver behandlet effektivt, mens behandling af metastaserne uden for leveren ikke er lige så effektivt [54]. HAI har også været brugt som postoperativ, adjuverende terapi. I en meta-analyse så man ikke forlænget overlevelse, selv om den intrahepatiske recidivfrekvens blev halveret, og man konkluderede, at denne behandling ikke kunne anbefales på nuværende tidspunkt [56]. Man havde dog kun i syv relativt små randomiserede studier utidsvarende anvendt 5FU som monoterapi. Der er således behov for studier, der kan afklare gevinsten ved at anvende HAI sammen med kombinationsterapi med 5FU og irinotecan, oxaliplatin og de nye biologiske stoffer.

Multimodal behandling af kolorektale levermetastaser

Parallelt med udviklingen af mere effektiv medicinsk onkologisk behandling er den leverkirurgiske behandling blevet tiltagende aggressiv (Figur 1 ). Mange og store levermetastaser, bilobær udbredelse, begrænset ekstrahepatisk spredning til lunger og regionale lymfeknuder betragtes ikke længere, som man gjorde tidligere, som absolutte kontraindikationer mod leverresektion, hvis det skønnes muligt at gøre patienten tumorfri [57-59]. Den væsentligste kontraindikation mod leverresektion er risikoen for at efterlade en restlever, som varetager mindre end 25-30% af leverfunktionen (svarende til ca. to leversegmenter), idet dette kan medføre leversvigt og mortalitet [57-59]. Som beskrevet kan down-staging- kemoterapi være en vigtig faktor for at begrænse resektionens størrelse. Endvidere kan komplekse teknikker som portaveneembolisering/ligatur og toseancekirurgi (staged resections ) bruges for at fremkalde hypertrofi af restleveren og muliggøre mere omfattende leverresektioner. Okklusion af blodforsyningen fra v. porta til en del af leveren samt tab af et større voumen levervæv stimulerer nemlig til vækst og regeneration af de ikkeramte leversegmenter [59-61]. Ved bilobær sygdom kan man anvende en teknik, hvor man først gør venstre leverlap tumorfri. Herefter emboliserer man de højresidige portagrene med sigte på hypertrofi af den venstresidige leverrest. I det tredje trin gennemføres så resektion af metastaserne i højre leverhalvdel [62]. En anden strategi ved udbredte metastaser er at kombinere radiofrekvens (RF)-ablation og leverresektion [6]. RF-ablation er en minimalt invasiv teknik, som primært bruges ved ikkeoperable KRLM. I et retrospektivt studie gav tillæg af RF en bedre overlevelse end kemoterapi alene [6]. RF-behandlede patienter havde dog flere recidiver og en kortere overlevelse end leverresecerede patienter. Leverresektion anses fortsat for at være den mest effektive behandling af KRLM og dermed guldstandarden [6, 57-59, 63].

Konklusivt er den optimale behandling af KRLM blevet tiltagende kompleks, og den bør nøje afpasses efter den enkelte patient. Alle patienter med isolerede KRLM bør behandles centraliseret og henvises til et center, hvor man har mulighed for både leverkirurgisk, diagnostisk og onkologisk multidisciplinær vurdering og behandling på samme lokalitet.

Magnus Bergenfeldt, Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling D, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail: maber@heh.regionh.dk

Antaget: 16. februar 2008

Interessekonflikter: Ingen