Kortnyt

Rofecoxib burde have været trukket tilbage fra markedet før

> Lancet

Den selektive cyclooxygenase-2-hæmmer rofecoxib burde have været trukket tilbage fra markedet ca. fire år tidligere, konkluderer en artikel publiceret i november i The Lancet. Artiklens forfattere gennemførte en gennemgang af litteraturen og tilgængelige datafiler hos Food and Drug Administration. Det viste sig, at man kunne konkludere, at rofecoxib var forbundet med en øget risiko for akut myokardieinfarkt (AMI) allerede i 2000, hvor der blev observeret en øget risiko for AMI - men dengang blev risikoen tilskrevet en kardioprotektiv effekt af naproxen frem for en kardiotoksisk effekt af rofecoxib.

Peter Jüni og kolleger fra University of Berne i Schweiz gennemførte en metaanalyse af randomiserede kliniske undersøgelser og gennemgik evidensen fra observationelle studier fra før september 2004, da Merck annoncerede en tilbagetrækning af produktet. De randomiserede studier indbefattede patienter med kroniske reumatologiske sygdomme, og sammenlignede rofecoxib med andre NSAID-præparater eller placebo, mens de observationelle studier vurderede kardiovaskulære risici forbundet med rofecoxib og/eller naproxen.

Data fra 18 randomiserede kliniske undersøgelser viste, at den relative risiko for AMI var 2,3 (52 AMI'er, 20.742 patienter) i 2000; et år senere var relativrisikoen 2,2 (64 AMI'er, 21.432 patienter). »Der var ringe evidens for, at den relative risiko var afhængig af kontrolgruppen (placebo, ikke-naproxen NSAID, naproxen)«, skriver forfatterne.

Peter Riis Hansen, Kardiologisk afd. P, Amtssygehuset i Gentofte, kommenterer: »Rofecoxib har haft et enormt salg, specielt i USA og man kunne if. metaanalysen have undgået titusindvis af AMI-tilfælde, såfremt præparatet var blevet trukket tilbage allerede i 2000. Hvorvidt Merck og Co. har haft kendskab til disse data vil blive endevendt i retssalene, men der er ingen tvivl om, at de regulatoriske myndigheder har sovet i timen, og at der efter denne sag kommer alvorlige opstramninger i lovkrav og regler mhp. sikring af medicinske præparaters sikkerhedsprofil.«

Jüni P, Nartey L, Reichenbach S et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Published online November 5, 2004. http://image.thelancet.com/extras/04art10237web.pdf

Hormonbehandling af høje piger nedsætter fertilitet

> Lancet

Østrogenbehandling af høje piger, for at få en lavere sluthøjde som voksen, er forbundet med nedsat fertilitet senere i livet, ifølge en retrospektiv kohorteundersøgelse publiceret i oktober i The Lancet. Ifølge forfatterne er dette den første langtidsopfølgning af behandlingen.

Alison Venn og kolleger fra University of Tasmania, Australia, identificerede 1.248 kvinder, som fra 1959 til 1993 fik foretaget en lægelig vurdering af behandlingen. Derudover henvendte 184 kvinder sig til forskerne efter presseomtale af undersøgelsen. I alt 790 kvinder accepterede at blive interviewet.

Kvinderne blev delt i to grupper: 371 som var blevet behandlet, og 409 som ikke havde fået behandlingen. De mest anvendte præparater var ethinyløstradiol, konjugerede østrogener, progestagener, og indtil 1971 diethylstilboestrol. Kvinderne i begge grupper havde sammenlignelige demografiske data.

Oplysningerne om kvindernes reproduktive liv blev indhentet telefonisk. De behandlede kvinder havde en højere risiko i forsøget på at blive gravide i over 12 måneder uden held, end de ubehandlede kvinder (relativ risiko 1,8). Desuden havde de højere risici, for at have kontaktet lægen på grund af vanskeligheder med at blive gravid, og for at have taget medicinsk behandling med henblik på at øge fertiliteten (relativ risiko på 1,8 hhv. 2,1).

Anders Nyboe Andersen fra Fertilitetsklinikken og Niels Erik Skakkebæk fra Afdeling for Vækst og Reproduktion, H:S Rigshospitalet, kommenterer: »Vi taler her om en behandlingsform, der i dag kun tilbydes i et meget begrænset antal tilfælde, ligesom der bruges tilstræbt fysiologiske og ikkefarmakologiske østrogendoser. Fundene er klinisk set marginale, om end statistisk signifikante. Der er ingen hypotesegenerering omkring mulige årsager til den tilsyneladende lavere månedlige konceptionsrate, og den ultimative konsekvens er ikke overbevisende, jævnfør at 66,9% af de østrogenbehandlede piger endte med at føde mindst en gang i observationsperioden, sammenlignet med 65,3% i kontrolgruppen.«

Venn A, Bruinsma F, Werther G et al. Oestrogen treatment to reduce the adult height of tall girls. Lancet 2004;364: 1513-8.

De guideline-definerede mål for god astmakontrol kan opnås hos mange patienter

> Am J Respir Crit Care Med

Ved behandling med enten kombinationspræparatet salmeterol/fluticason eller fluticason alene er det muligt at opnå god astmakontrol hos mange patienter, hvor sygdommen tidligere har været dårligt kontrolleret, ifølge en undersøgelse publiceret i oktober i American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Undersøgelsen blev finansieret af GlaxoSmithKline, der producerer præparaterne.

Formålet med Gaining Optimal Asthma controL (GOAL)-studiet var at undersøge, om alle de guideline-definerede mål for god astmakontrol mht. peak-flow, symptomer, natlige opvågninger, eksacerbationer, skadestuebesøg, og bivirkninger, kan opnås ved stigende doseringer af den forebyggende medicin.

Forskerne randomiserede 3.421 patienter til enten salmeterol/fluticason eller fluticason. I første fase blev dosis titreret op indtil fuld kontrol, inkl. fravær af symptomer og p.n. b2-behov, eller til maks. dosis sv.t. 500mg fluticason ´ 2 dgl. Patienterne overgik til anden fase, når astmaen var under kontrol eller efter 12 ugers behandling på maks. dosis, og fortsatte herefter med uændret dosering i 12 måneder.

Ved afslutningen af fase 1 var god kontrol opnået hos 63% og 50% i behandling med hhv. salmeterol/fluticason og fluticason; og efter et års behandling havde hhv. 71% og 59% opnået god kontrol.

Charlotte Suppli Ulrik, Lungemedicinsk Klinik, H:S Hvidovre Hospital, kommenterer: »Undersøgelsens vigtigste fund er, at god astmakontrol kan opnås hos tæt på 75% af patienterne, og dette bør klart påvirke forventningerne hos både behandlere og patienter.

Hovedparten af behandlingseffekten blev opnået med inhalationssteroid (ICS), men der var et mindre - statistisk signifikant - bidrag fra tillæg af salmeterol, mest udtalt for de patienter, der på inklusionstidspunktet var i ICS, hvilket støtter anbefalingerne i de aktuelle guidelines om, at ICS er førstevalg ved astma.«

Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-44.

Budesonid/formoterol som både fast og p.n.-behandling mod astma er mere effektivt end budesonid alene

> Curr Med Res Opin

Budesonid/formoterol som både fast og p.n.-behandling er mere effektivt end budesonid i behandlingen af moderat til svær astma, ifølge en randomiseret, dobbeltblindet undersøgelse publiceret i Current Medical Research and Opinions i september. Studiet var finansieret af AstraZeneca, som producerer præparaterne.

Fra 211 centre i 18 lande indgik 1.890 patienter, der blev randomiseret til budesonid (320 mg ´ 2) + terbutalin p.n. eller budesonid/formoterol-kom binationspræparat (i alt 320/9mg ´ 1) + p.n.

Efter 12 måneders behandling var risikoen for en svær eksacerbation signifikant lavere for patienterne i kombinationsbehandling. I perioden var antallet af patienter med svære eksacerbationer hhv. 137 i budesonid/formoterolgruppen og 212 i budesonidgruppen. Derudover havde patienterne i budesonid/formoterolgruppen også færre symptomer, lavere p.n.-forbrug og højere peak-flow end budesonidgruppen.

Forfatterne konkluderer, at kombinationspræparatet budesonid/formoterol har potentialet til at være en komplet behandlingsstrategi ved astma.

Charlotte Suppli Ulrik fra Lungemedicinsk Klinik, H:S Hvidovre Hospital, kommenterer: »Konceptet med én inhalator, budesonid/formoterol, både til fast og p.n.-behandling, og dermed en primært symptom-drevet justering af den forebyggende behandling, kan blive en betydelig gevinst for ikke mindst patienter med dårlig compliance.

Imidlertid skal det bemærkes, at alle patienter på inklusionstidspunktet var dårligt kontrollerede, og at patienterne i budesonidgruppen blev randomiseret til tilnærmelsesvis uændret dosis af inhalationssteroid, og 35% fik seponeret deres langtidsvirkende b2-agonist.«

Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004;20:1403-18.