Kræft i bugspytkirtlen (cancer pancreatis, CP) er en stor udfordring for det danske sundhedsvæsen. Vage og ofte uspecifikke symptomer i de tidlige stadier af sygdommen gør den vanskelig at diagnosticere, mens patienten fortsat er i form til at få aktiv behandling. Dette betyder, at stort set alle patienter med sygdommen vil dø inden for få år og mange inden for få måneder. I 2010 blev 939 patienter diagnosticeret med CP; 876 døde af sygdommen.
CP opdeles typisk i tre forskellige patologiske undergrupper: ca. 70% af patienterne vil have adenokarcinom, som udgår fra det eksokrine kirtelvæv, 5% vil have kræft, som udgår fra det endokrine væv, mens de resterende 25% ikke vil få diagnosen bekræftet ved en vævsprøve [1, 2]. I denne artikel vil diagnostik, behandling og resultater fra patienter med adenokarcinom blive gennemgået og perspektiveret til nye resultater. Patienter med kræft, som udgår fra det endokrine væv, skal behandles anderledes og har typisk en bedre prognose også i mere avancerede tilfælde.
Viden om den store gruppe af patienter, som
ikke har fået foretaget vævsprøver, er mangelfuld. Patienterne er typisk ældre (80+ år) og får aldrig behandling. Disse patienter kan give anledning til registerproblemer, da der er forskellig praksis for inklusion i forskellige lande. Dette kan illustreres med svenske data, hvoraf det fremgår, at i 2010 var mortalitets-/incidensratioen 1,6, og i Danmark var den 0,9 [3].
Incidensen for CP stiger, som for de fleste andre kræfttyper, kraftigt med alderen. Halvdelen af patienterne vil være 71+ år på diagnosetidspunktet. Flere faktorer har indflydelse på risikoen for udvikling, hvoraf den populationsmæssigt vigtigste sandsynligvis er rygning. Det er en udbredt opfattelse, at et overforbrug af alkohol i væsentlig grad disponerer
for udvikling af CP. Kun i få studier har man kunnet påvise denne sammenhæng, og ofte er studierne af
en størrelsesorden, hvor konfundering ikke kan udelukkes. Der er en igangværende debat om, hvorvidt diabetes disponerer eller er et resultat af sygdommen, men i øjeblikket er dette ikke sufficient belyst [4].
Enkelte genetiske variationer, såsom hereditær pankreatitis samt mutationer i generne BRAC-2 og PRSS1, disponerer for sygdommen. Det kan være relevant at henvise patienter til genetisk rådgivning, hvis flere familiemedlemmer har haft sygdommen, specielt i en tidlig alder.
Da der er debat vedrørende opfølgningen af disse patienter, foregår dette p.t. kun i forsøgsmæssig sammenhæng. Detaljer om henvisning til klinisk rådgivning kan findes i de nationale kliniske retningslinjer for CP.
Symptomerne på CP er ofte vage og uspecifikke, men ved monosymptomatisk ikterus uden oplagt galdesten eller leversygdom er der begrundet mistanke om CP, og patienterne skal henvises direkte til videre udredning i kræftpakkeforløb. Forekomst af abdominalsmerter, vægttab, nedsat appetit, kvalme eller træthed skal give mistanke om kræft og medføre udredning, som vil bestå af billeddiagnostik uden for kræftpakkeforløb, alternativt pakkeforløb på mistanke om alvorlig sygdom, der kunne være kræft
(okkult cancer). Hvis der ved den billeddiagnostiske undersøgelse påvises en proces i pancreas, skal patienten henvises til en specialafdeling til videreudredning i kræftpakkeforløb.
En korrekt diagnose samt et detaljeret og skånsomt præterapeutisk evalueringsprogram er en forudsætning for et optimalt behandlingsforløb og resultat ved CP. Målet med udredningen er, ud over påvisning af tumor i pancreas, at kunne skelne mellem resektabel, lokalavanceret og metastaserende sygdom samt fastlæggelse af tumor, nodes (lymfeknuder), metastaser (TNM)-stadium.
Udredningen involverer altid en eller flere billeddiagnostiske undersøgelser, og oftest vil den primære ultralydskanning (UL)/computertomografi (CT) blive suppleret med yderligere undersøgelser. Udviklingen inden for CT-skannere i de senere år har øget den diagnostiske værdi af CT både med hensyn til detektion af tumorer og lokal nonresektabilitet [5, 6].
I sammenlignende studier har endoskopisk UL (EUL) størst sensitivitet og specificitet til detektion af tumorer, lymfeknuder og lokal nonresektabilitet, mens CT er bedst til detektion af fjernmetastaser [5, 7, 8]. EUL er især god til identifikation af små tumorer og til afklaring af lokal karinvasion, hvor CT giver mistanke om lokal nonresektabilitet [5]. Positronemissions-
tomografi-CT kan bruges til påvisning af metastaser, men giver ikke ekstra information om lokal nonesektabilitet [5]. Ved supplerende brug af laparoskopi og laparoskopisk UL forud for planlagt resektion kan man finde uerkendte metastaser eller lokal nonresektabilitet hos 25% og nedsætte antallet af futile laparotomier [9].
Samlet set er de billeddiagnostiske muligheder komplementære i udredningen af patienter med formodet CP, og valg af strategi vil afhænge af ekspertisen på de højtspecialiserede afdelinger. Det er ikke nødvendigt med biopsi forud for henvisning til pakkeforløb. Et eventuelt behov for biopsi vil blive afklaret i forbindelse med vurdering af resektabilitet på en afdeling med højtspecialiseret funktion. Hos patienter med en resektabel tumorproces i pancreas er biopsi ikke nødvendig forud for operation. Ved avancerede tumorer med enten lokal indvækst eller fjernspredning vil biopsi derimod være nødvendig forud for onkologisk behandling. Biopsi kan foretages enten perkutant vejledt af UL/CT eller endoskopisk vejledt af EUL. Der er rapporteret om en sensitivitet på 95% for procedurerne [10-12]. Til læsioner < 3 cm har EUL-finnålsaspiration (FNA) dog signifikant højere diagnostisk sikkerhed [13]. Trods den rapporterede høje sensitivitet er falsk negative biopsier et reelt klinisk problem, og gentagne biopsier kan være nødvendigt for at sikre den korrekte diagnose. Ved mistanke om CP, men inkonklusiv billeddiagnostik, vil man efter EUL-FNA kunne stille en diagnose hos op til 88% [8]. Der er beskrevet risiko for seeding ved biopsitagning i form af peritoneal udsæd; risikoen er dog lille og mindre ved EUL-FNA end ved perkutan biopsi [14]. Ved differentialdiagnostiske overvejelser og især ved potentielt resektable forandringer vil EUL-FNA derfor være førstevalg [8, 14, 15].
Patienter inddeles i tre terapeutiske grupper med hhv. resektabel, lokalavanceret og metastatisk sygdom (Figur 1).
Patienterne, som har resektabel sygdom, har en tumor, hvor kirurgisk resektion er mulig. Ved tumorer i caput pancreatis (inklusive papil) foretages Whipples procedure med resektion af caput, duodenum og galdeveje analt for bifurkaturen samt et stykke af ventriklen. Resektionen inkluderer fjernelse af lymfeknuder i området omkring pancreas. Tumorer i corpus eller cauda pancreatis behandles med fjernelse af den del af pancreas, som ligger til venstre for vena portae, og inkluderer som regel splenektomi af hensyn til radikaliteten. Ved diffus sygdom kan der blive behov for total pankreatektomi. Den kirurgiske mortalitet er faldet drastisk over de seneste årtier som følge af forbedrede kirurgiske principper og postoperativ observation og behandling. Dette har kun kunnet lade sig gøre pga. øget centralisering [16-18]. Den reducerede mortalitet har stimuleret interessen for mere ekstensive procedurer, hvor tumorer, der invaderer både venøse og/eller arterielle strukturer, reseceres. Antallet af patienter, som får foretaget resektion af venøse strukturer, der definitorisk betragtes som teknisk muligt, er i perioden 2000-2009 steget fra 0,7% til 6% [19]. Der er dog debat om, hvorvidt alle patienter har gavn af ekstensive resektioner, idet recidivhyppigheden er høj, ofte 80-90% [19, 20]. Nyere forskningsresultater har vist, at mange patienter, hos hvem der tilsyneladende er foretaget en radikal resektion, faktisk har mikroskopisk spredt sygdom, hvilket er blevet konstateret ved systematisk patologisk gennemgang af præparaterne [21]. Dette understreger behovet for både kirurgisk og patologisk centralisering.
Adjuverende behandling er rettet mod mikrometastaser, der er efterladt efter en radikal operation. De høje recidivrater viser, at efterladte mikrometastaser er et væsentligt problem ved CP. I flere små studier har man påvist effekt af både strålebehandling og kemoterapi. I større studier har man dog ikke kunnet påvise effekt af adjuverende strålebehandling, snarere tværtimod [22]. I store randomiserede studier er effekten af kemoterapi alene imidlertid blevet bekræftet, idet 4-6 måneders behandling med gemcitabin efter radikal operation øger femårsoverlevelsen fra 10% til 20% [23].
Patienter, der har lokalavanceret sygdom, har en lokal tumor, der er så udbredt, at kurativ resektion ikke er mulig. Gruppen omfatter ∼20% af alle patienter med biopsiverificeret CP. Tidligere blev disse patienter behandlet ligesom patienter med metastatisk cancer. Forskning har dog vist, at visse af disse patienter efter behandling kan opnå tumorskrumpning, der muliggør en efterfølgende resektion [24]. Det er derfor vigtigt, at alle patienter vurderes af multidisciplinære team både før behandling påbegyndes, og mens behandlingen pågår. Der diskuteres dog fortsat, hvilken behandling der giver den bedste mulighed for resektion samtidig med den bedste palliation [24, 25]. Behandlingen af disse patienter foregår i Danmark som et nationalt protokolleret samarbejde under Dansk Pancreas Cancer Gruppe (DPCG). DPCG har iværksat en protokol, hvor man anvender et firestofskombinationskemoterapiregime efterfulgt af kombineret kemo-stråle-behandling. Hvis patienterne opnår tilstrækkelig skrumpning af deres tumor, vil de efterfølgende få foretaget en kirurgisk resektion.
Ca. 40% af patienter med biopsiverificeret CP vil have metastaser på diagnosetidspunktet, hyppigst til peritoneum og lever. Patienterne har ofte både lokale symptomer (ikterus, opkastning, (ryg)smerter, diarré) og systemiske symptomer (kakeksi, vægttab og træthed). Den behandlingsrelaterede indstilling til disse patienter er ændret drastisk over de sidste årtier. I 1980 blev det første randomiserede studie, der viste gavn af kemoterapi, udgivet, men på dette tidspunkt var der ikke større interesse i at lindre disse patienter [26]. Først i 1997, da et forsøg med gemcitabin viste forlænget overlevelse og symptomlindring, blev rutinebehandling indført [27]. Prognosen er trods disse fremskridt fortsat dårlig med en forventet medianlevetid på seks måneder, og kun få procent lever mere end to år. Forsøg på at forbedre prognosen ved anvendelse af kombinationsbehandling eller
målrettet biologisk behandling har slået fejl talrige gange. Dette ændrede sig dog, da der i 2010 blev præsenteret data for et firestofskombinationskemoterapiregime. Regimet benævnes FOLFIRINOX, hvilket er en forkortelse for, 5-fluorouracil og leukovorin (FOLF), irinotecan (IRIN) og oxaliplatin (OX). I gruppen, som blev behandlet med FOLFIRINOX, oplevede 31% tumorsvind sammenlignet med 9% i gemcitabingruppen. Medianoverlevelsen steg ligeledes fra seks til 11 måneder.
På trods af de mange stoffer havde regimet en tolerabel bivirkningsprofil, og patienterne bevarede deres livskvalitet i længere tid [28]. Behandlingen kan tilbydes til patienter i god almen tilstand. Regimet anvendes også i en national protokol til patienter med lokalavanceret sygdom. Der er desuden pågående forsøg med et modificeret regime som adjuverende behandling efter resektion.
På trods af fremskridt i behandlingen af CP og den øgede interesse i at udrede og behandle disse patienter vil mange af patienterne aldrig være i form til at få behandling. Opgørelser fra Region Syddanmark har vist, at 40-45% af patienterne med biopsiverificeret diagnose aldrig får behandling. Prognosen for disse patienter er dårlig med en medianoverlevelse på kun en måned fra diagnosetidspunktet [29]. Fokus på denne gruppe er nødvendig, hvis der skal ske større forbedringer i den samlede nationale overlevelse for patienter med CP.
Symptomkontrol og/eller lindring er ofte et stort problem, og håndtering af disse problemer kræver ofte specialviden. Hvorvidt en forbedret palliativ indsats kan forbedre prognosen for alle patienter med CP, er endnu ikke undersøgt.
Udredning og behandling af CP udgør en udfordring for alle vestlige landes sundhedsvæsener. Multidisciplinær tilgang til alle aspekter af sygdommen er essentiel, hvis der skal ske forbedringer i prognosen.
KORRESPONDANCE: Jon K. Bjerregaard, Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense. E-mail: jon.bjerregaard@rsyd.dk
ANTAGET: 14. februar 2013
FØRST PÅ NETTET: 20. maj 2013
Interessekonflikter:
