Når et medicinsk produkt intentionelt anvendes til
et medicinsk formål, som ikke er i overensstemmende med den autoriserede produktinformation, kaldes det off-label-brug (Figur 1A). En ordination kan være off-label i forhold til alder, indikation, dosis, administra-
tionsform eller behandlingsvarighed. Off-label-brug er legal – og nødvendig, når der ikke er andre behand-lingsmuligheder. I givet fald sker ordinationen alene på lægens ansvar, ikke producentens (Figur 1B + C).

Både i Danmark og internationalt har psykofarmakaforbruget til børn og unge i en årrække været stigende [1]. Da kun få præparater er godkendt til patienter under 18 år, er off-label-brug af psykofarmaka til børn og unge en udbredt praksis [2]. Den manglende evidens for brug af præparater, der kun har godkendt indikation til voksne, betyder, at der mangler aldersspecifik information om effekt, bivirkninger, dosering, omsætning og interaktioner. Praksis er at ekstrapolere viden fra voksenstudier, selvom børn og unge farmakologisk set ikke blot er »små voksne« [3].

Off-label-brug til børn og unge rammer både børne- og ungdomspsykiatrien og pædiatrien [4] qua en generel mangel på randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) af medicin til børn. Ifølge European Medicines Agency (EMA) er off-label-brug af medicin til børn for
bundet med hyppigere og alvorligere bivirkninger end brug hos voksne (Figur 1D). Siden 2007 har man krævet, at nye ansøgninger om markedsføringstilladelse skal indeholde forskningsresultater, der er i overensstemmelse med en godkendt pædiatrisk undersøgelsesplan (PIP), som skal sikre tilvejebringelse af data, der muliggør stillingtagen til godkendelse af et lægemiddel til børn. Dette gælder også ny indikation, udformning eller administrationsvej for et allerede godkendt lægemiddel. Der kan ansøges om dispensation/udsættelse af PIP (Figur 1E).

FORBRUG AF PSYKOFARMAKA
TIL BØRN OG UNGE I DANMARK

Udviklingen i forbruget af psykofarmaka blandt børn og unge i Danmark er vist i Figur 2. Forbruget af antipsykotika steg fra 2005 til 2010, hvorefter det stabiliseredes og derefter faldt. Forbruget af antidepressiva (primært serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI)) fordobledes omtrent fra 2005 til 2010, men faldt der

e

fter. Benzodiazepinforbruget var svagt faldende i perioden 2005-2016. Atomoxetinforbruget steg kraftigt fra 2005 (hvor det blev markedsført) til 2012, hvorefter det stabiliseredes. Centralstimulantiaforbruget steg fra 2005 til 2011, hvorefter det stabiliseredes. Melatonin har udvist en stigende forbrugsudvikling fra 2011 til 2016.

I et registerstudie (Den Nationale Receptdatabase) fandt man et stigende forbrug af SSRI til danske 5-17-
årige børn i perioden 1995-2011 [5], og i et studie, hvor man sammenlignende børns SSRI-forbrug i Danmark, Tyskland, Holland, Storbritannien og USA (nationale/lokale registre, 2005-2012), fandt man størst stigning (61%) i Danmark [6]. I et dansk landsdækkende kohortestudie (2000-2013) fandt man en stigende incidens af diagnosticeret depression (Det Centrale Psykiatriregister) og første brug af antidepressiva (Den Nationale Receptdatabase) til de 10-49-årige i
perioden 2000-2010 (begge dele især for 12-19-årige piger), fra 2010 faldt antidepressivaforbruget [7].

OFF-LABEL-BRUG AF PSYKOFARMAKA
TIL BØRN OG UNGE I DANMARK

P.t. har 13 præparater en godkendt indikation til behandling af psykisk sygdom hos børn og unge i Danmark (Tabel 1) og off-label-forbruget er undersøgt i tre nyere danske studier.

I et longitudinelt registerstudie identificerede man via MEDSTAT alle recepter på sedativa og hypnotika (anatomisk terapeutisk kemisk klassifikationssystem (ATC) N05C) samt antidepressiva (ATC N06A), der var udstedt til børn og unge under 18 år i perioden 2006-2012 i Danmark. Der blev udstedt 186.831 recepter til 29.851 børn og unge, af disse ordinationer kunne 88% klassificeres som off-label-brug. I perioden steg off-label-raten af sedativa og hypnotika signifikant fra 40% til næsten 100%, hvilket blev forklaret med et markant øget antal recepter på melatonin (al brug til børn og unge er off-label). Off-label-raten for antidepressiva faldt i perioden [9].

I et tværsnitsstudie udført den 1. november 2014 via elektronisk medicineringsmodul inkluderede man alle patienter (ambulante og indlagte), der var i alderen 0-17 år, tilknyttet Børne- og Ungdomspsykiatrisk Center, Region Hovedstaden, og var i psykofarmakologisk behandling (63% af alle patienter). Studiet omfattede præparater fra ATC-grupperne N05 (psykoleptika = antipsykotika, anxiolytika, hypnotika/sedativa), N06A (antidepressiva) og N06B (psykostimulantia). Der var 5.555 ordinationer fordelt på 2.932 patienter. 69% var drenge. Den gennemsnitlige alder var 14 år for piger og 13 år for drenge (spændvidde for alle: 3-17 år). 32% af alle ordinationer var off-label, og 42% af patienterne havde fået mindst en off-label-ordination. ADHD-midler var de hyppigst ordinerede (3.595 ordinationer = 65%) og off-label-raten var lavest (3%), dernæst kom melatonin (905 ordinationer = 16%) med en off-label-rate på 100%, antipsykotika (546 ordinationer = 10%) med en off-label-rate på 96%, antidepressiva (458 ordinationer = 8%) med en off-label-rate på 51% og til sidst benzodiazepiner (51 ordinationer = 1%) med en off-label-rate på 73%. Den mest almindelige
årsag til, at en ordination blev karakteriseret som off-
label, var en lavere patientalder, end den registrerede indikation omfattede (72%) [8].

I et lignende tværsnitsstudie, der blev udført den
1. januar 2014 vha. journalgennemgang, inkluderede man alle patienter, der var tilknyttet to ambulatorier i Børne- og Ungdomspsykiatrisk Center, Region Midt-jylland, og var i psykofarmakologisk behandling med præparater fra ATC-grupperne N05, N06A og N06B (identisk med studiet fra Region Hovedstaden). Der
var 615 ordinationer fordelt på 503 patienter. 80% var drenge. Den gennemsnitlige alder var 11 år for piger og 12 år for drenge (spændvidde for alle: 7-17 år). 28% af ordinationerne var off-label fordelt på 30% af de undersøgte patienter. ADHD-midler blev hyppigst ordineret (73%), og 2% af disse ordinationer var off-label. Blandt ordinationer på de øvrige lægemidler var 96% off-label. Melatonin var næsthyppigst anvendt (17% af alle ordinationer) [10].

FORBRUG OG OFF-LABEL-BRUG AF PSYKOFARMAKA TIL BØRN OG UNGE – PERSPEKTIVER

I Danmark har der været en stigning i forbruget af psykofarmaka til børn og unge fra 2005 til 2010-2012, hvorefter det enten faldt igen (antipsykotika, antidepressiva) eller stabiliseredes (centralstimulantia og atomoxetin). Benzodiazepinforbruget var svagt faldende, mens melatoninforbruget fortsat er stigende. Inden for perioden er incidensen af diagnosticeret psykiatrisk sygdom hos børn og unge i Danmark steget [11-16].

Off-label-studierne viste for det landsdækkende registerstudies vedkommende en gennemsnitlig off-label-rate på 88% for ordination af sedativa, hypnotika og antidepressiva til børn og unge i perioden 2006-2012. Dette stemmer godt overens med tallene fra Region Hovedstadens kliniske studie, hvor man fandt off-label-rater på melatonin på 100%, antidepressiva 51% og benzodiazepiner 73% i 2014. Den lave off-label-rate for midler mod ADHD og de høje off-label-rater for de øvrige psykofarmaka sås i både Region Hovedstaden og Region Midtjylland og hænger naturligt sammen med godkendelsesstatus.

Brug af psykofarmaka til børn og unge, herunder off-label-brug, er et emne, der ikke blot optager børne- og ungdomspsykiatrien, men i høj grad også har myndighedernes, mediernes og patienter/pårørendes be-vågenhed. Ordinationspraksis påvirkes fra flere sider. F.eks. kom der en »black-box warning« fra US Food and Drug Administration (FDA) i 2004 og fra EMA i 2005 (Figur 1F + G), hvor man indikerede en øget risiko for suicidale tanker og adfærd hos børn og unge, der blev behandlet med antidepressiva. Herefter faldt forbru-get af antidepressiva til børn og unge i flere lande (i Danmark først fra 2010). Kombinationen af en periode med stigende forbrug og resultater fra flere metaana-lyser har foranlediget en livlig debat om brugen af
antidepressiva til børn og unge. I en Cochranemeta-
analyse fra 2016 af 11 placebokontrollerede RCT’er
(n = 2.184) fandt man en større risiko for suicidal adfærd (dog ingen suicidier) hos børn og unge, der havde depression, obsessiv-kompulsiv tilstand eller angst og var i SSRI-behandling (fluoxetin, paroxetin eller sertralin) end hos børn og unge, der fik placebo [17]. I en netværksmetaanalyse fra 2016 af 34 RCT’er med fokus på børn og unge, der havde depression (n = 5.260) og blev behandlet med antidepressiva, fandt man blandt 14 forskellige antidepressiva kun evidens for øget suicidalitet for venlafaxin (ingen registreret indikation til børn og unge) [18]. Senest har man i en dansk metaanalyse (som dog ikke omfattede børn) sat spørgsmålstegn ved effekten af SSRI til behandling af depression [19]. Danske studier af indberettede bivirkninger hos børn, der var behandlet med aripiprazol eller quetiapin, har også givet anledning til medieomtale [20, 21].

Det stigende forbrug af melatonin til børn og unge er også set i andre lande, f.eks. Norge [22]. I USA er melatonin klassificeret som kosttilskud, sælges i håndkøb og er ikke godkendt som lægemiddel af FDA. Læge-middelstyrelsen har reageret på forbrugsmønsteret i Danmark og udsendte i 2016 tre rapporter, som dels forholdt sig til forbrugsstigningen (Figur 1H), dels belyste bivirkningsrisikoen (Figur 1I), herunder en mulig utilsigtet påvirkning af kønsmodningen (Figur 1J).
Det blev konkluderet, at: 1) trods et stigende antal 0-17-årige melatoninbrugere var antallet af bivirkningsindberetninger stabilt og lavt, 2) i den eksisterende litteratur indikeres det, at melatoninbehandling har milde og typisk forbigående bivirkninger hos børn og unge (men der mangler systematiske og længerevarende studier), og 3) ud fra de gennemgåede studier kunne man ikke afklare, om børns pubertetsudvikling påvirkes af melatoninbehandling. EMA har godkendt en PIP for Circadin, hvor man skal undersøge lægemidlets sikkerhed og virkning med henblik på evt. godkendelse til behandling af søvnløshed hos børn.

I et dansk studie fra 2013 fandt man ikke tegn på, at EMA’s regulatoriske initiativer påvirkede lægernes ordinationsvaner, og kun få af de præparater, der blev anvendt off-label havde en PIP [23]. Formentlig skyldes de uændrede vaner, at der ikke er relevante registrerede lægemidler til rådighed, og at man derfor er nødt til at ordinere off-label. Dette underbygges af de danske off-label-studier, hvor der i høj grad blev ordineret on-label på et område som ADHD-behandling, hvor der er tilgængelige godkendte lægemidler til en bred aldersgruppe. Dette belyses også af et studie, hvor man syv år efter The EU paediatric regulation fortsat fandt stor diskrepans mellem terapeutiske pædiatriske behov og antallet af PIP. De fleste PIP var knyttet til markedsføring af nye produkter, mens der manglede PIP på produkter med udløbet patent (som ofte anvendes off-label) [24].

Udfordringerne ved off-label-brug til børn og unge er usikkerhed om gavnlige og skadelige effekter, interaktioner og dosering. Såvel effekter som bivirkningsmønstre kan variere, og ekstrapolering fra voksendoser med vægtjusteret dosering til børn er ikke altid korrekt, idet faktorer som alder, centralnervesystemets og andre organers udvikling, sygdom, komedicinering og
genetisk variation bidrager til varierende lægemiddelomsætning [3].

Børn har ret til effektiv og sikker behandling på linje med voksne. Der er brug for mere psykofarmakologisk forskning af høj kvalitet, dvs. placebokontrollerede og komparative RCT’er. F.eks. bør det stigende forbrug af melatonin, hvor der forsat mangler resultater fra pædiatriske registreringsstudier og fra systematisk bivirkningsmonitorering både ved korttidsbehandling og især længerevarende behandling, give anledning til
initiering af de nødvendige forskningsaktiviteter. Medi-cinalindustriens bidrag på området afspejler naturligt de kommercielle interesser, dvs. at der primært leveres placebokontrollerede forsøg med medicin til behandling af f.eks. ADHD, mens der er mindre incitament til forskning på de øvrige terapiområder. Traditionelle RCT’er er ressourcekrævende, men ikke raketvidenskab, og trods den store samfundsmæssige betydning er der begrænset interesse fra fonde til at støtte psykofarmakologisk effektforskning hos børn, hvilket også afspejles i, at der til dato kun er udført to RCT’er af
psykofarmaka i dansk børne- og ungdomspsykiatri
[25, 26] (begge finansieret uafhængigt af industrien). Fremtidig forskning bør i højere grad støttes af europæiske og statslige myndigheder. Man kan også overveje et samarbejde mellem industri og praksis, noget som slet ikke foregår i dansk børne- og ungdomspsykiatri.

Indberetningspligten af bivirkninger kan skærpes, så den omfatter off-label-brug hos børn og unge, og man kan opfordre til øget brugerindberetning samt evt. oprette lokale bivirkningsdatabaser. Det er vigtigt at fastholde og indskærpe Sundhedsstyrelsens retningslinjer (Figur 1K), hvor det angives, at al psykofarmakabehandling af børn og unge sker under ansvar af speciallæger i børne- og ungdomspsykiatri, og at følge de nationale guidelines for behandlingsstrategier på området, f.eks. retningslinjerne fra Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (Figur 1L) og kliniske retningslinjer (Figur 1M). Parallelt er det vigtigt at videreudvikle ikkefarmakologiske behandlingsmetoder i børne- og ungdomspsykiatrien og foretage præventive inter-
ventioner, som sigter mod at gribe ind over for tidlige symptomer hos børn og unge, inden en egentlig psykiatrisk sygdom er manifest.

Korrespondance: Anne Katrine Pagsberg.
E-mail: anne.katrine.pagsberg@regionh.dk

Antaget: 21. juni 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 28. august 2017

Interessekonflikter:

Taksigelser: Julie Brauner, Sydvestjysk Sygehus, Esbjerg, takkes for forlæg til Figur 1. Christina Hedegård Bruhn, Lægemiddelstyrelsen, Enhed for Lægemiddelovervågning og Medicinsk Udstyr, takkes for forbrugsoversigt til Figur 2.