Lavere mortalitet hos patienter med apopleksi og atrieflimren behandlet med antikoagulans. Resultater fra det Nationale Indikator Projekt (NIP) - sekundærpublikation

I det Nationale Indikator Projekt registreredes 1.909 patienter med apopleksi og atrieflimren (AF) uden kontraindikationer mod antikoagulans (AK). Instituering af AK-behandling foretaget hos 60,2% var signifikant associeret med alder og apopleksiens sværhedsgrad. I en Cox proportional hazard -regressionsmodel var risiko for død næsten fordoblet hos patienter, der ikke fik AK-behandling ( hazard-ratio : 1,91, 95% konfidensinterval: 1,44-2,52). Undersøgelsen tyder på, at især ældre mennesker med apopleksi og AF underbehandles, og at det forøger mortaliteten.

Patienter, der har apopleksi og atrieflimren (AF) anbefales antikoagulans (AK)-behandling med coumarinderivater, som reducerer risikoen for ny apopleksi med ca. to tredjedele [1]. Baggrunden er to randomiserede studier, hvori man dog in-kluderede relativt unge patienter (gennemsnitsalder 71-72 år) med lette apopleksier [2, 3]. Imidlertid er en tredjedel af alle patienter med apopleksi mere end 80 år, og flere end halvdelen af alle apopleksipatienter, der samtidig har AF, er mere end 80 år [4]. Patienter med AF har desuden væsentlig sværere apopleksier end patienter uden AF har [4].

I perioden fra marts 2001 til august 2005 registreredes 21.791 patienter med akut apopleksi i det Nationale Indikator Projekt (NIP) [5], af disse havde 3.670 iskæmisk apopleksi i kombination med AF.

Undersøgelsen havde to formål. Dels at finde faktorer, der havde betydning for iværksættelse af forebyggende AK-behandling, dels at finde ud af, hvilken indflydelse AK-behandling havde for overlevelsen efter apopleksien.

Materiale og metoder

Undersøgelsen er baseret på indberetninger til NIP [5] af patienter, der blev indlagt på danske hospitaler med akut apopleksi i perioden fra den 1. marts 2001 til den 15. november 2005. For hver patient registreredes alder, køn og apopleksiens sværhedsgrad målt med Scandinavian Stroke Scale (SSS, 0-58), den kardiovaskulære risikoprofil (alkohol, rygning, diabetes (DM), AF, myokardieinfarkt, hypertension, tidligere apopleksi og claudicatio intermittens), og der blev foretaget computertomografi (CT). Apopleksi defineredes på baggrund af WHO's klassifikation. Patienter med transitorisk cerebral iskæmi (TCI), subaraknoidalblødning, patienter yngre end 40 år og patienter, for hvem der ikke forelå resultater af CT (1,1%) blev ikke inkluderet.

Initiering eller videreførelse af tromboseprofylakse inkl. AK-behandling blev registreret. Patienter, hos hvem AK-behandling af den rapporterende læge blev anset for at være kontraindiceret (risiko for gastrointestinal blødning, malignitet, kritisk tilstand, faldrisiko, demens, insufficient kom-plians etc.), blev registreret. Vi ekskluderede efterfølgende patienter med kontraindikation til AK-behandling. Undersøgelsen vedrører derfor kun patienter, der havde iskæmisk apopleksi og AF, og hos hvem der ikke var registreret kontraindikation mod AK-behandling. Overlevelse registreredes via Det Centrale Personregister (opfølgning indtil fire år efter apopleksien, median 1,2 år). Undersøgelsen er godkendt af NIP og Datatilsynet.

Statistik

Risikoprofil for patienter i og uden for AK-behandling blev sammenlignet ved brug af en generaliseret additiv regressionsmodel. Faktorer med potentiel betydning for overlevelse hos apopleksipatienter med AF blev analyseret i en overlevelsesanalyse ved brug af den semiparametriske Cox proportional hazard-regressionsmodel. I overlevelsesanalysen var hovedformålet således at belyse en eventuel effekt af AK-behandling korrigeret for de øvrige risikofaktorer og konfoundere. Da patienterne først blev inkluderet i analysen på tidspunktet for apopleksitilfældet, var overlevelsesanalysen baseret på venstretrunkering. Alle statistiske hypoteser blev vurderet ud fra likelihood ratio test ved 5% signifikansniveau.

Resultater

I alt 22.179 patienter havde iskæmisk apopleksi, heraf havde 3.670 (16,5%) AF. Hos 1.909 (52%) blev der ikke registreret kontraindikationer til AK-behandling. AK-behandling blev påbegyndt hos 1.149 patienter (60,2%), mens 760 (39,8%) ikke fik AK-behandling. Patienter, som fik AK-behandling, var yngre (76,7 ± 9,5 vs. 80,7 ± 9,0 år, p < 0,0001) og havde lettere apopleksier (SSS: 42,0 ± 15,0 vs. 33,6 ± 18,2, p < 0,0001) end patienter, der fik AK-behandling. Mortalitet hos patienter i AK-behandling var 18,9% vs. 45,2% hos patienter uden behandling.

I en multipel regressionsmodel fandtes kun alder, apopleksiens sværhedsgrad (SSS) og claudicatio intermittens at være signifikant associerede til påbegyndelse af AK-behandling. Øvrige faktorer var uden signifikant betydning.

Påbegyndelse af AK-behandling som funktion af alder fremgår af Figur 1. AK-behandling blev initieret hos ~75-80% af patienterne under 60 år, men hos mindre end 65% af patienter over 80 år. Sammenhængen mellem apopleksiens sværhedsgrad og påbegyndelse af AK-behandling fremgår ligeledes af Figur 1.

En Cox proportional hazard-regression blev udført mhp. identifikation af faktorer med betydning for overlevelse hos apopleksipatienter med AF. Alder og apopleksiens sværhedsgrad var de stærkeste prædiktorer af levetid; sandsynligheden for død var mindst hos yngre personer og hos patienter med lette apopleksier. Risikoen for død var næsten fordoblet hos patienter, der ikke kom i AK-behandling (hazard ratio (HR): 1,91, 95% konfidensinterval (KI): 1,44 til 2,52). Øvrige faktorer i analysen, fraset DM (HR: 0,61; 95% KI: 0,42-0,89), var ikke signifikante. Overlevelseskurver for patienter, der havde fået AK-behandling, og patienter, der ikke havde fået AK-behandling, ses i Figur 2. Patienter, der døde under hospitals-indlæggelsen, blev inkluderet i analysen. Når disse patienter (8% af alle indlæggelser) blev udeladt fra analysen, var HR noget lavere, 1,74, (95% KI: 1,26-2,39).

Diskussion

Undersøgelsens resultater tyder på, at AK-behandling af patienter med iskæmisk apopleksi og AF fører til en halvering af dødeligheden efter det apoplektiske insult. Der er solid evide ns for, at AK-behandling reducerer risikoen for nye apopleksier hos patienter med AF og lette apopleksier eller TCI [2, 3]. Resultaterne tyder på, at en lignende effekt også fås ved AK-behandling af ældre patienter med sværere iskæmi-ske apopleksier. Gennemsnitsalderen i de to eneste randomi-serede undersøgelser var 71-72 år [2, 3], hvorimod gennem-snitsalderen hos patienter, der fik AK-behandling i vores undersøgelse, var 77 år. Det tyder således på, at den forebyggende effekt af AK-behandling hos patienter med iskæmisk apopleksi og AF er uafhængig af alder.

Kun 60% af de patienter, der havde iskæmisk apopleksi og AF, fik AK-behandling på trods af, at der ikke registreredes kontraindikation til AK-behandling i NIP-databasen. Initiering af AK-behandling var snævert korreleret til patienternes alder og til apopleksiens sværhedsgrad, mens tilstedeværelse af de kendte kardiovaskulære risikofaktorer ikke havde ind-flydelse. Fundet er i overensstemmelse med resultater fra andre undersøgelser, hvoraf det fremgår, at underforbruget af AK sædvanligvis overstiger 40% [6-9]. Selv hos patienter med de letteste sværhedsgrader af apopleksi oversteg brugen af AK-behandling ikke 70%, og hos patienter med svære apopleksier var forbruget under 50%. AK-behandling blev iværksat hos 75-80% af patienterne under 60 år, men efter 75-80-års-alderen faldt forbruget abrupt.

Hovedårsagen til ikke at iværksætte AK-behandling er frygt for blødningskomplikationer [10]. Denne risiko skal dog vægtes ikke kun mod risikoen for nye apopleksier, men også mod en øget risiko for præmatur død - en risiko, som er uafhængig af alder såvel som af apopleksiens sværhedsgrad. Vo-res undersøgelse er ikke randomiseret, og resultaterne skal tolkes i lyset heraf. I modsætning til i de to eneste randomiserede undersøgelser var antallet af patienter i vores undersøgelse imidlertid så stort, at der forelå statistisk styrke til at påvise en forskel i mortalitet, og vi inkluderede patienter uanset alder og uanset apopleksiens sværhedsgrad. Vi er klar over, at der foreligger en naturlig relation mellem apopleksiens sværhedsgrad, patientens alder og komplians, men vi ekskluderede patienter, hvor der blev registreret kontraindikation mod AK-behandling. Endelig er der i vores analyse korrigeret for både alder og apopleksiens sværhedsgrad. Selv om konklusionen fra vores undersøgelse ikke kan tillægges samme vægt som en randomiseret undersøgelse, opfatter vi dog undersøgelsen - ikke mindst på grund af det meget store antal patienter - som et anvendeligt supplement til de randomiserede undersøgelser.

Konklusion

Resultaterne af vores undersøgelse peger i retning af et underforbrug af AK-behandling hos patienter med apopleksi og AF, specielt blandt de ældste patienter og patienter med sværere apopleksier. Et underforbrug, der resulterer i en højere mortalitet.

Tom Skyhøj Olsen, Apopleksiafsnittet, Afdeling for Neurorehabilitering, Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre.E-mail: tom.skyhoej.olsen@hvh.regionh.dk

Antaget: 27. april 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet

This article is based on a study first reported in Stroke 2007;38:259-63.