Skip to main content

Lavmolekylært heparin som profylakse mod venøs tromboemboli hos indlagte medicinske patienter

Jonas Emil Sabroe & Søren Martin Madsen

Se flere detaljer

20. jun. 2016
8 min

Venøs tromboemboli (VTE) omfatter dyb venøs trombose (DVT) og lungeemboli (LE). Incidensen af VTE blandt indlagte medicinske patienter er – afhængigt af risikofaktorer og opfølgningstid – rapporteret at variere mellem 0,69% og 14,9% [1-4]. Risikofaktorer for VTE hos medicinske patienter er alder, mandligt køn, kronisk hjertesvigt, infektion, øvre gastrointestinal sygdom, koagulationsforstyrrelser, nyresvigt, anæmi, cancer, overvægt, inflammatorisk tarmsygdom, akut respiratorisk insufficiens, hormonbehandling, immo-bilisering, trombofili, nylig kirurgi eller nyligt traume, akut myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi, reumatologisk lidelse samt tidligere VTE [2, 5, 6].

Det er påvist, at man på 91,2% af de danske internmedicinske afdelinger med mere end ét subspeciale generelt benytter tromboseprofylakse, men at brugen på de pågældende afdelinger kun i 21,6% af tilfældene sker ud fra guidelines [7]. Formålet med denne artikel er at gennemgå publikationer med højt evidensniveau samt publicerede guidelines og modeller til risikovurdering ved brugen og effekten af farmakologisk VTE-profylakse hos akut indlagte medicinske patienter (Tabel 1).

RESULTATER

Metaanalyser

I Tabel 2 vises effektmål og resultater fra metaanalyser af sammenligning af kontrolpersoner og akut indlagte medicinske patienter, der var i behandling med lavmolekulært heparin (LMWH) (eller fondaparinux). Metaanalyserne viste varierende effekt af medicinsk tromboseprofylakse på forebyggelse af VTE. Man fandt ikke i nogen studier forskel på mortaliteten hos patienterne i interventionsgrupperne og kontrolpersonerne. De fleste studier, hvor man rapporterede om blødningsrisiko, viste, at medicinsk tromboseprofylakse ikke var forbundet med øget risiko for major blødning.

Guidelines

Guidelines fra American College of Chest Physicians (ACCP) [6] og American College of Physicians (ACP) [13] refereres hyppigt i litteraturen. I begge guidelinene anbefales brug af medicinsk tromboseprofylakse til udvalgte akut indlagte medicinske patienter, som er i højrisiko for trombose og ikke bløder eller er i risiko for at bløde. I guidelinene fra ACCP benyttes The Padua Prediction Score [14] til stratificering af patienter i lav- og højrisiko for VTE. Tilsvarende opstilles der i guidelinene fra ACCP en række risikofaktorer for blødning, med hvilke patienterne stratificeres i lav- og højrisikogrupper. I guidelinene fra ACP anbefales der derimod ikke brug af risikovurderingsmodeller. I stedet anbefales det, at klinikeren vurderer den enkelte patients VTE- og blødningsrisiko ud fra en række kendte risikofaktorer.

Risikovurderingsmodeller

Der er ikke enighed om holdningen til modeller for stratificering af akut indlagte medicinske patienter efter VTE-risiko. Guidelinen fra ACCP bygger på en risikovurderingsmodel, mens forfatterne bag guidelinen fra ACP mener, at risikovurderingsmodellerne ikke er tilstrækkeligt validerede. The Padua Prediction Score [14] består af følgende risikofaktorer: aktiv cancer (3 point), tidligere VTE fraset superficiel venøs trombose (3 point), reduceret mobilitet (3 point), kendt trombofili (3 point), nylig (< 1 md) traume og/eller kirurgi (2 point), alder ≥ 70 år (1 point), hjerte- eller respirationssvigt (1 point), akut myokardieinfarkt eller iskæmisk apopleksi (1 point), akut infektion og/eller reumatologisk lidelse (1 point), body mass index ≥ 30 kg/m2 (1 point) og igangværende hormonbehandling (1 point). Modellen er forsøgt valideret i et prospektivt kohortestudie [14], hvor 1.180 konsekutivt valgte medicinske patienter i et enkeltcenterstudie blev inkluderet. Patienterne blev inddelt efter, om de var i høj risiko for VTE (score ≥ 4 point) eller i lav risiko for VTE (score < 4 point). I alt 469 patienter blev vurderet at være i høj risiko for VTE, mens 711 var i lav risiko. I alt 283 patienter i høj risiko fik ingen eller utilstrækkelig farmakologisk VTE-profylakse. Tooghalvtreds patienter i lav risiko fik farmakologisk VTE-profylakse. Opfølgningsperioden var 90 dage. I gruppen af patienter i høj risiko blev der registreret 31 patienter, som havde VTE og ikke fik farmakologisk profylakse. To tilfælde af VTE blev registreret i gruppen af patienter i lav risiko.

DANSKE BEHANDLINGSVEJLEDNINGER

I Danmark offentliggjorde Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) i november 2015 en behandlingsvejledning for tromboseprofylakse til blandede, akut indlagte, medicinske patienter [15]. Medicinsk tromboseprofylakse anbefales til udvalgte patienter. Førstevalgspræparat er LMWH. ImPACT-ILL-risikovurderingsmodellen (Tabel 3) anvendes til identifikation af patienter, der er i høj risiko for VTE, mens IMPROVE-risikovurderingsmodellen (Tabel 4) anbefales anvendt til identifikation af patienter med høj blødningsrisiko. Som anført i behandlingsvejledningerne kontraindicerer en række tilstande brug af farmakologisk VTE-profylakse. Disse tilstande er bl.a. svær hypertension, antikoagulansbehandling og aktiv blødning.

Kontraindikationer for farmakologisk VTE-profylakse er ikke anført i IMPROVE-modellen. Tidligere heparinhypersensitivitet eller immunmedieret heparininduceret trombocytopeni indicerer skift til fondaparinux eller argatroban, mens svær nyreinsuficciens indicerer skift til ufraktioneret heparin. Ved blødningskomplikationer under farmakologisk tromboseprofylakse anbefales mekanisk profylakse. VTE-profylakse anbefales under indlæggelsen. Det anføres, at der ikke er evidens for profylaktisk behandling i mere end 10-14 dage.

DISKUSSION

Flere metaanalyser viser tvivlsom effekt af LMWH som medicinsk VTE-profylakse hos indlagte medicinske patienter. På trods af dette anbefaler man i guidelinene brug af medicinsk tromboseprofylakse, herunder LMWH, til udvalgte indlagte medicinske patienter. Resultatet af metaanalyserne afhænger af de inkluderede randomiserede kontrollerede studier (RCT). Størrelsen på hvert enkelt inkluderet RCT har betydning for dets indflydelse på resultatet af metaanalysen. Kvaliteten af metaanalyserne afhænger af, om de inkluderede RCT’er er sammenlignelige. De metaanalyser, der er nævnt i denne artikel, bygger på RCT’er, hvor risikoen for VTE i studiepopulationen varierede, udtrykt ved hyppigheden af VTE i placebogruppen. Eksempelvis indgår et større RCT af Mahé et al [16] (n = 2.474) i fire af de ovennævnte metaanalyser [4, 8, 10, 11]. I studiet undersøgtes bl.a., om nadroparin reducerede raten af VTE hos immobiliserede, indlagte, medicinske patienter. Studiepopulationen var generelt i lav risiko for VTE. I placebogruppen (n = 1.244) registreredes således ved venografi 21 tilfælde af VTE. Mahé et al fandt ingen signifikant forskel på risiko for VTE hos gruppen af patienter, der var behandlet med nadroparin, og placebogruppen. Omvendt indgik et mindre RCT af Samama et al [17] (n = 1.102) i alle seks ovennævnte metaanalyser [4, 8-12]. I dette studie sammenlignedes to forskellige daglige doser af enoxaparin (40 mg og 20 mg) med placebo. Studiepopulationen var akut indlagte medicinske patienter, der var mere selekterede mht. risiko for VTE end populationen i studiet af Mahé et al [16]. I placebogruppen (n = 288) registreredes ved ultralydskanning eller venografi 43 tilfælde af VTE. Samama et al fandt, at 40 mg enoxaparin signifikant reducerede risikoen for VTE, mens der ikke var signifikant forskel mellem gruppen af patienter, der blev behandlet med 20 mg enoxaparin, og placebogruppen.

Hvis farmakologisk tromboseprofylakse benyttes i en selekteret gruppe af akut indlagte medicinske patienter med høj risiko for VTE, foreligger der således evidens for gavnlig effekt. I den kliniske hverdag bør indlagte medicinske patienter, der er i høj risiko for VTE, identificeres og sættes i profylaktisk behandling. Identifikation af patienter, der er i høj risiko for VTE kan ske ud fra risikovurderingsmodeller som Padua Prediction Score eller ImPACT-ILL-modellen.

KONKLUSION

Metaanalyser viser varierende effekt af LMWH som VTE-profylakse hos akut indlagte medicinske patienter, ligesom der er fundet varierende risiko forbundet med brug af LMWH. I guidelinene og et nyligt publiceret RADS-dokument anbefales farmakologisk VTE-profylakse efter risikovurdering af akut indlagte medicinske patienter. Der er delte meninger om validiteten af risikovurderingsmodeller til brug hos akut indlagte medicinske patienter og deres behov for farmakologisk VTE-profylakse. Alt i alt bør medicinsk tromboseprofylakse tilbydes udvalgte akut indlagte medicinske patienter, der er i høj risiko for VTE og i lav risiko for blødning. LMWH er førstevalgspræparat. Vi vil i nærmeste fremtid implementere systematisk brug af farmakologisk VTE-profylakse hos akut indlagte medicinske patienter på Medicinsk Afdeling, Sjællands Universitetshospital, Køge.

Korrespondance: Jonas Emil Sabroe. E-mail: jonasemilsabroe@gmail.com

Antaget: 10. maj 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. juni 2016

Interessekonflikter:

Summary

Low molecular weight heparin as venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized medical patients

Ugeskr L&aelig;ger 2016;178:V04160240In this study we reviewed the literature for meta-analyses investigating the effect and risk associated with low molecular weight heparin (LMWH) as venous thromboembolism (VTE) prophylaxis in hospitalized medical patients. Furthermore, we identified reputable clinical practice guidelines for VTE prophylaxis in hospitalized medical patients. We included six meta-analyses and two guidelines. Meta-analyses showed varying results of LMWH as VTE prophylaxis. Both guidelines recommend pharmacological VTE prophylaxis for selected hospitalized medical patients.

Referencer

LITTERATUR

  1. Turpie AG. Thrombosis prophylaxis in the acutely ill medical patient:
    insights from the prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin
    (MEDENOX) trial. Am J Cardiol 2000;86:48M-52M.

  2. Guijarro R, San Roman C, Arcelus JI et al. Bleeding and venous thromboembolism arising in acutely ill hospitalized medical patients. Eur J Intern Med 2014;25:137-41.

  3. Mahan CE, Fisher MD, Mills RM et al. Thromboprophylaxis patterns, risk factors, and outcomes of care in the medically ill patient population. Thromb Res 2013;132:520-6.

  4. Vardi M, Steinberg M, Haran M et al. Benefits versus risks of pharmacological prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in unselected medical patients revisited. J Thromb Thrombolysis 2012;34:11-9.

  5. Alikhan R, Cohen AT, Combe S et al. Risk factors for venous thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of the MEDENOX Study. Arch Intern Med 2004;164:963-8.

  6. Kahn SR, Lim W, Dunn AS et al. Prevention of VTE in nonsurgical
    patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis.
    American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
    Practice Guidelines. 9th ed. Chest 2012;141(suppl 2):195S-226S.

  7. Kolodzeike P, Wille-Jørgensen P, Rasmussen MS et al. Inadequate use of prophylaxis against venous thromboembolism in Danish medical departments. Dan Med Bull 2011;58:A4329.

  8. Bump GM, Dandu M, Kaufman SR et al. How complete is the evidence for thromboembolism prophylaxis in general medicine patients?
    J Hosp Med 2009;4:289-97.

  9. Wein L, Wein S, Haas SJ et al. Pharmacological venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized medical patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2007;167:1476-86.

  10. Spencer A, Cawood T, Frampton C et al. Heparin-based treatment to prevent symptomatic deep venous thrombosis, pulmonary embolism or death in general medical inpatients is not supported by best
    evidence. Intern Med J 2014;44:1054-65.

  11. Sjalander A, Jansson JH, Bergqvist D et al. Efficacy and safety of anticoagulant prophylaxis to prevent venous thromboembolism in acutely ill medical inpatients: a meta-analysis. J Intern Med 2008:263:52-60.

  12. Lloyd NS, Douketis JD, Moinuddin I et al. Anticoagulant prophylaxis to prevent asymptomatic deep vein thrombosis in hospitalized medical patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2008;6:405-14.

  13. Qaseem A, Chou R, Humphrey LL et al. Venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized patients: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2011;155: 625-32.

  14. Barbar S, Noventa F, Rossetto V et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score. J Thromb Haemost 2010;8:2450-7.

  15. Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin. Tromboseprofylakse – medicinske patienter. www.regioner.dk/medicinsite/rads/behand-lingsvejledninger/~/media/BEA4F95AE84E447B93A54453837BC543.ashx (20. feb 2016).

  16. Mahe I, Bergmann JF, d‘Azemar P et al. Lack of effect of a low-molecular-weight heparin (nadroparin) on mortality in bedridden medical
    in-patients: a prospective randomised double-blind study. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:347-51.

  17. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999;341:793-800.