Legionella-pneumoni på H:S Hvidovre Hospital 1995-2000

Introduktion: Legionella- pneumoni er i sydeuropæiske lande årsag til op mod 12% af pneumonier erhvervet uden for sygehus, og den er et problem pga. den høje mortalitet, der øges med sen diagnosticering. Formålet med denne undersøgelse var retrospektivt at gennemgå patienter, der havde været diagnosticeret på H:S Hvidovre Hospital med Legionella- pneumoni i perioden fra januar 1995 til og med november 2000, med henblik på at finde disponerende faktorer, klinik, diagnostiske metoder, behandling og hyppigheden i forhold til pneumoni af anden ætiologi.

Materiale og metoder: Alle patienter, der blev registreret på H:S Hvidovre Hospital med diagnosekoden Legionella- pneumoni i perioden fra den 1. januar 1995 til den 30. november 2000, hvor Legionella- urinantigentest, Legionella- antistoftiter, polymerasekædereaktion eller dyrkning af trakealsekret viste Legionella- species.

Resultater: Antallet af patienter var 32, af hvilke fem udgik. Ti patienter var smittet i Danmark uden for hospitalsmiljøet, syv var nosokomielt smittet i Danmark, og ti var smittet i forbindelse med udlandsophold. Hovedparten (81%) havde hyponatriæmi, 85% havde unilaterale infiltrater ved første thoraxrøntgen, 44% fik bilaterale infiltrater. Den samlede mortalitet var 33%. Der blev iværksat relevant antibiotikabehandling i gennemsnit tre dage efter indlæggelsen eller symptomdebut. Ved senere indsat behandling sås der forøget mortalitet. Der sås ingen stigende tendens i antallet af Legionella- pneumonitilfælde pr. år i perioden.

Diskussion: Legionella- pneumoni har i den givne periode på H:S Hvidovre Hospital vist en høj mortalitet, og har udgjort 0,5% af samtlige pneumonier i perioden. Parakliniske og kliniske fund omtalt i litteraturen er genfundet i denne undersøgelse.

Legionella pneumophila forårsager i Danmark kun sjældent pneumoni uden for sygehus, hvorimod den i sydeuropæiske lande er årsag til op mod 12% af tilfældene, og i USA angives den som en af de tre hyppigste årsager til pneumoni erhvervet uden for sygehus [1, 2].

Legionella- pneumoni diagnosticeres ofte sent, hvilket resulterer i langvarige indlæggelser og høj mortalitet. Den højeste mortalitet (80%) findes hos immunosupprimerede patienter [3], til sammenligning er denne hos i øvrigt raske voksne op til 20% [3]. Formålet med vores undersøgelse var retrospektivt at gennemgå patienter, der havde været diagnosticeret på H:S Hvidovre Hospital med Legionella- pneumoni i perioden fra januar 1995 til og med november 2000, med henblik på at finde disponerende faktorer, klinik, diagnostiske metoder og behandling.

Materiale og metoder

Der blev søgt efter alle patienter, der blev registreret med diagnosekoden Legionella- pneumoni i perioden fra den 1. januar 1995 til den 1. december 2000 på H:S Hvidovre Hospital. Søgningen resulterede i fund af 30 patienter. En enkelt patientjournal var bortkommet, hvorfor patienten blev udelukket på trods af positiv dyrkning af Legionella i trakealsekret. Yderligere to patienter blev fundet via oplysning fra Klinisk Mikrobiologisk Afdeling.

I 27 af patientjournalerne var der tydeligt bevis for denne diagnoses rigtighed, dvs. positivt trakealsekret (immunofluorescens/dyrkning), positiv Legionella- urinantigentest (LUT) (Legionella pneumophila serogruppe 1), positiv Legionella- antistoftiter (LAT) (> 256) eller positiv polymerasekædereaktion (PCR) (genet for 16S rRNA og mipgenet). For at udelukke eventuelle tilfælde af falsk positive Legionella- svar, blev det kontrolleret, at patientens symptomer var forenelige med en Legionella- pneumoni, og at patienten blev behandlet i overensstemmelse med denne diagnose. Fire patienter var blevet registreret med diagnosen Legionella- pneumoni uden at have positive laboratoriesvar for Legionella, hvorfor disse blev udelukket.

Resultater

Antallet af patienter, der blev medtaget i undersøgelsen, var 32, hvoraf fem udgik. Patienternes aldersfordeling var 28-85 år med en middelværdi på 60 år og en kønsfordeling på 11 kvinder og 16 mænd. Tobaksvanerne fordelte sig med seks ikkerygere, 20 rygere og en uoplyst. Fire patienter var ifølge journalnotaterne anført som alkoholmisbrugere. Otte patienter var diagnosticeret med kronisk obstruktiv lungesygdom.

Af de 27 tilfælde af Legionella- pneumoni blev der i 14 tilfælde fundet et sandsynligt smittested. Heraf var ti blevet smittet i udlandet, tre på hospital og en uden for hospital pga. koloniseret vand i en beboelsesejendom.

I fire tilfælde var en nosokomiel smitte overvejende sandsynlig, da patienterne fik symptomer inden for ti dage efter hospitalsophold i forbindelse med en anden sygdom. Disse fire vil i det følgende blive betragtet på lige fod med de tre, der sandsynligvis var smittet på hospital, hvorved det samlede antal af nosokomielt smittede blev syv.

Af de ti patienter, der var smittet i udlandet, var en smittet i Tyskland, to i Paris, en i Budapest og tre i Grækenland. En patient var smittet i forbindelse med et hotelophold i New York, en i Mexico og en i Laos. For alle patienter, der var smittet i udlandet, gjaldt at de fik symptomer på Legionella- pneumoni inden for ti dage efter hjemkomst. I forbindelse med deres Legionella- pneumoni blev 15 patienter respiratorbehandlet. Det gennemsnitlige antal dage i respirator var 25.

Patientpopulationen bestod af otte hidtil raske personer og 19 med kroniske sygdomme. Der var ingen patienter med i.v. misbrug, og fire var i immunosuppressiv behandling før Legionella- infektionen.

Ved fø rste måling havde 21 patienter (78%) hyponatriæmi. Laveste S-natriumværdi var mellem 114 mM og 139 mM, med et gennemsnit på 128 mM. Toogtyve patienter (81%) havde hyponatriæmi under deres Legionella- pneumoni.

Forhøjet S-kreatinin (gennemsnitlig 269 μ M) sås hos 16 patienter (62%). Toogtyve patienter (85%) havde ved første måling forhøjede leukocytter, gennemsnitlig 19 × 109 l -1 . Under infektionen havde 25 patienter (96%) forhøjede leukocytter, gennemsnitlig 24 × 109 l -1 . I alt 23 patienter fik målt deres C-reaktivt protein (CRP), og alle havde forhøjede værdier. Under infektionen havde 19 patienter (73%) forhøjet alaninaminotransferase (ALAT), gennemsnitlig 246 U/l.

Komplikationer i form af nyresvigt forekom hos syv patienter (28%), heraf hos to patienter i forbindelse med multiorgansvigt. Hos de otte patienter uden tidligere sygdom forekom der et tilfælde af isoleret nyresvigt.

Af de otte tidligere raske blev fem (63%) respiratorbehandlet i gennemsnitlig 21 dage. Af de 19 patienter med kroniske sygdomme blev ti (53%) respiratorbehandlet i gennemsnitlig 27 dage.

En patient havde ingen røntgenverificerede infiltrater, de resterende 26 havde infiltrater. Ved første røntgen af thorax i forbindelse med Legionella- pneumonien havde 23 patienter (85%) unilaterale infiltrater. Tolv patienter (44%) fik bilaterale infiltrater. Af yderligere komplikationer i indlæggelsesperioden under og efter Legionella- pneumonien fik tre patienter rhabdomyolyse, fire fik kliniske symptomer på sepsis, de blev ikke nærmere udredt.

Fire fik cerebralt infarkt, en fik massiv haemorrhagia cerebri og en fik acute respiratory distress syndrome (ARDS). Af kardiale komplikationer fik en patient asystoli, en fik tredjegrads AV-blok, en fik perikardieekssudat, to fik atrieflimmer og en fik takykardi. En patient fik i efterforløbet dysartri og apraksi, og en led af hæshed, kun sidstnævnte havde været i respirator (Figur 1 ).

I denne undersøgelse fandtes den første positive LUT i gennemsnit otte dage efter symptomerne på pneumoni startede. Tilsvarende fandtes den første positive LAT gennemsnitlig efter 17 dage, første positive immunofluorescens/dyrkning af trakealsekret blev fundet efter ti dage og første positive PCR af trakealsekret efter ni dage.

Patienterne var i gennemsnit indlagt i 40 dage. Seksogtyve patienter startede med en antibiotikabehandling, som Legionella- arter ikke er følsomme over for. En patient fik som førstebehandling penicillin og ciprofloxacin, af hvilke antibiotika Legionella er følsom over for sidstnævnte. I hele femårsperioden var det foretrukne antibiotikum ved mistanke om eller påvist Legionella erythromycin, ofte kombineret med rifampicin eller et quinolon, typisk ciprofloxacin. Fem patienter kom allerede den første indlæggelsesdag eller den første dag, hvor mistanke om Legionella- pneumoni opstod, i relevant antibiotikabehandling. Patienterne kom i gennemsnit i relevant antibiotikabehandling på tredjedagen. To patienter kom ikke i relevant Legionella- behandling og døde efter henholdsvis tre og 17 dages indlæggelse. Det bør i denne forbindelse nævnes, at positive Legionella- svar for begge patienters vedkommende først forelå postmortem. I gruppen af de otte tidligere raske døde en patient (13%). Denne patient havde en nydiagnosticeret akut leukæmi, fik Legionella- pneumoni og døde af massiv haemorrhagia cerebri pga. trombocytopeni. I gruppen af de 19 patienter med kroniske sygdomme døde otte (42%).

I overensstemmelse med anmeldelsespligten ved Legionella- pneumoni, blev 24 tilfælde anmeldt (89%). I 17 tilfælde (63%) var Legionella- art og -serotype fundet og registreret ved de i journalerne tilgængelige mikrobiologiske svar. Legionella pneumophila serogruppe 1 var årsag til otte tilfælde (30%), serogruppe 3 til syv tilfælde (26%), serogruppe 4 til et tilfælde (4%) og Legionella bozemanii var ligeledes årsag til et tilfælde (4%). I de resterende ti tilfælde (37%) forelå der ikke serogruppebestemmelser, der var kun tale om Legionella- species.

Det totale antal pneumonitilfælde på H:S Hvidovre Hospital i perioden var 5.863, af hvilke antallet af Legionella- pneumonitilfælde er vist i Figur 2 .

Diskussion

I denne undersøgelse er det i overensstemmelse med publiceret viden på området blevet vist, at Legionella- pneumoni er en sygdom med en høj mortalitet (33%). På trods af en formodet underdiagnosticering viser undersøgelsen yderligere, at Legionella- pneumoni er en sjælden sygdom i Danmark, med kun 27 laboratorieverificerede tilfælde i en femårsperiode på H:S Hvidovre Hospital. Det totale antal pneumonitilfælde i samme periode var 5.863, hvoraf Legionella- pneumonitilfældene udgjorde 0,5%.

Derved er vi meget langt fra resultaterne af sydeuropæiske undersøgelser, hvor op mod 12% af ikkenosokomiel pneumoni var forårsaget af Legionella pneumophila [1]. Ligeledes har man i amerikanske undersøgelser vist, at Legionella pneumophila var en af de tre hyppigste bakterielle årsager til ikkenosokomiel pneumoni [2]. Fordelingen af det begrænsede antal tilfælde på H:S Hvidovre Hospital på de fem år viser ikke nogen tendens og dermed mest interessant heller ikke nogen stigende tendens. Ifølge årlige opgørelser af Legionella- pneumoni udarbejdet af Statens Serum Institut var antallet af anmeldte laboratorievericerede tilfælde i Danmark i perioden 1996-2000 hhv. 62, 110, 84, 74 og 72 [4-6]. Det relativt høje antal i 1997 kunne delvist forklares med den varme sommer [4].

På trods af vanskelighederne ved at stille den kliniske diagnose er patienterne kommet i relevant Legionella- behandling gennemsnitlig tre dage efter indlæggelsen. Otte patienter kom dog først i relevant behandling mellem fire dage og ti dage efter indlæggelsen, eller efter at første symptom på Legionella- pneumoni optrådte. To patienter, hvor positive Legionella-svar først forelå postmortem, fik aldrig relevant antibiotikabehandling.

Af de 17 tidligt behandlede patienter døde tre, hvilket er 18%. Af de otte sent behandlede døde halvdelen. Det må dog tages med i betragtning, at 59% af de tidligt behandlede var kronisk syge, og at hele 88% af de sent behandlede og begge de ikkebehandlede patienter havde kroniske sygdomme. På trods af dette må man kunne konkludere, at mortaliteten alt taget i betragtning er størst hos patienter, der først modtager relevant behandling efter tre dages indlæggelse, hvilket stemmer overens med den øgede mortalitet ved sen diagnosticering, der er beskrevet i litteraturen [7].

Ingen patienter er i denne undersøgelse blevet inficeret med Legionella under deres respiratorbehandling, idet alle respiratorbehandlede havde symptomer på pneumoni før respiratorbehandlingen blev påbegyndt.

I denne undersøgelse blev 37% a f patienterne med Legionella- pneumoni smittet i udlandet, alle overlevede. Det fremgår ligeledes af undersøgelsen, at 37% af patienterne blev smittet i Danmark uden for hospitalsmiljøet. Her ville det være rimeligt at sætte ind ved f.eks. at hæve temperaturen på varmt brugsvand til over 60-65 °C (baktericidt niveau for Legionella- species), idet mange private og offentlige ejendomme har varmtvandstemperaturer, der tillader kolonisering af rørsystemer og tanke med Legionella. Herudover var 26% af Legionella- pneumonitilfældene nosokomielle, af disse døde halvdelen på trods af relevant intensiv terapi. Dette understreger vigtigheden af at bekæmpe kolonisering med Legionella i hospitalernes vandledningssystemer.

Alle de rejseerhvervede Legionella- tilfælde har i denne undersøgelse responderet på den givne behandling, og patienterne overlevede, mange endog kun ved monoterapi med erythromycin. Der er dog rapporteret om erythromycinsvigt ved behandling af de intracellulært lejrede Legionella- bakterier i lungevævet; det kan måske skyldes for dårlig intracellulær penetration af erythromycin i lungevævet [8]. Det kan man muligvis afhjælpe med de nyere makrolider, f.eks. azithromycin, som har større penetrationsevne og større in vitro-aktivitet [9, 10]. Der findes dog endnu ingen sammenlignende kliniske studier, som beviser dette. Flere patienter i dette materiale er foruden erythromycin blevet behandlet med ciprofloxacin eller rifampicin. Der er i danske Legionella- isolater ikke fundet nogen betydningsfuld resistensudvikling in vitro over for de tre anvendte antibiotika [11].

Et væsentligt problem ved den tidlige diagnosticering af Legionella- pneumoni er, at det kliniske billede ikke adskiller sig afgørende fra pneumoni af anden ætiologi. I prospektive sammenlignende pneumonistudier har man således vist, at kliniske manifestationer ikke kan adskille pneumonier, der er forårsaget af Legionella pneumophila, fra tilfælde, der er forårsaget af andre mikroorganismer [12]. Denne undersøgelse har vist, at 96% af patienterne havde forhøjede leukocytter, alle der fik målt CRP (85%) havde forhøjede værdier, 96% havde infiltrater på thoraxrøntgen, 44% fik bilaterale infiltrater, og 81% havde hyponatriæmi. Tilsvarende har man i parakliniske undersøgelser som f.eks. leverfunktionstest, hypofosfatæmi, hæmaturi og hæmatologiske abnomaliteter vist, at disse ikke optrådte signifikant oftere ved Legionella- pneumoni end ved pneumoni af anden ætiologi [12]. Hyponatriæmi er den eneste parakliniske parameter, der optræder signifikant oftere hos patienter med Legionella- pneumoni end hos andre pneumonipatienter [12].

På trods af den nonspecifikke kliniske præsentation, kan visse fund anført i Figur 3 give klinikeren mistanke om Legionella- pneumoni, hvorfor man da må anbefale udredning for dette samt evt. makrolidbehandling.

Korrespondence: Lars Rune Akerholm Sebbesen, Tværbommen 21, 3., DK-2820 Gentofte.

Antaget: 11. september 2003

Interessekonflikt: Ingen angivet