Lessons from the gastrin knockout mouse

Denne disputats omfatter seks tidligere publicerede originalartikler og en sammenfattende oversigtsartikel. Undersøgelserne, der ligger til grund for afhandlingen, er udført på Klinisk Biokemisk Afdeling på Rigshospitalet og på Department of Physiology, University of Michigan, Ann Arbor, USA.

Mave-tarm-hormonet gastrin blev opdaget i 1905 som det andet hormon i historien. Gastrin blev initialt karakteriseret ved sin evne til at stimulere mavens syresekretion, men har efterfølgende vist sig også at være er en vækstfaktor for mavens slimhinde. På trods af at gastrin har været kendt i mere end 100 år, er medfødt mangel på gastrin ikke beskrevet. Formålet med undersøgelserne var derfor at belyse de fysiologiske konsekvenser af mangel på gastrin ved at frembringe en mus uden gastrin - en såkaldt gastrin-knockout (KO)-mus. Mod vores forventning var gastrin-KO-musenes maveslimhinde kun let atrofisk. Dette kunne skyldes, at hormonet cholecystokinin (CCK), der også kan aktivere gastrinreceptoren, kompenserer for manglen på gastrin. For at klarlægge i hvilket omfang CCK varetager gastrins funktioner i gastrin-KO-musene fremavlede vi mus, der manglede både gastrin og CCK. Der var dog ingen yderligere atrofi af maveslimhinden, og det konkluderes derfor, at CCK mht. slimhindens vækst ikke kompenserer for tabet af gastrin, og at gastrin kun har ringe betydning for at opretholde maveslimhindens vækst. Derimod viste vi, at gastrin-KO-musene havde achlorhydri, og at syresekretionen i gastrin-KO-mus ikke kan stimuleres med gastrin, histamin eller acetylcholin. Alligevel viste undersøgelse af isolerede parietalceller, at cellerne er funktionelle in vitro. Ved undersøgelse af gastrin-CCK-dobbelt-KO-musene viste vi, at denne hæmning in vivo skyldes CCK-kontrolleret somatostatinfrigivelse, som hæmmer parietalcellerne. CCKs hæmmende virkning via somatostatin er således vigtigere end dets evne til at stimulere parietalcellerne.

Sluttelig undersøgte vi vha. genchips ændringerne i genekspressionen i gastrin-KO-musen. Vi fandt, at der i gastrin- KO-musemaver er aktivering af gener, der koder for intestinale og inflammationsfaktorer. Vi fulgte disse forandringer og så, at gastrin-KO-musene med alderen udvikler svulster i den antrale del af maven og udbredt intestinal metaplasi i corpus/fundusregionen. Gastrinreguleret syreproduktion er således vigtig for at opretholde det normale miljø og derned normale forhold i maven. Disse fund kan få betydning for brugen af syrehæmmende medicin i forbindelse med behandling af mavesår og halsbrand. Gastrin-KO-muse er således en model for ventrikelcancer og vil fremover blive brugt til at studere sammenhængen mellem inflammation og cancerudvikling.