Luftforurening fra trafik ved boligen og risiko for kræft hos børn

Introduktion: Studiet afprøvede hypotesen, at luftforurening fra trafik ved boligen øger børns risiko for at udvikle kræft.

Materiale og metoder: Studiet inkluderede 1.989 børn, der var anmeldt til Cancerregisteret med diagnosen leukæmi, tumor i centralnervesystemet eller malignt lymfom i perioden 1968-1991, og 5.506 kontrolbørn udvalgt tilfældigt blandt den danske børnebefolkning. Børnenes bopælsadresser blev sporet fra ni måneder før fødslen til diagnosetidspunktet (og en tilsvarende periode for kontrolbørnene). For hver af 18.440 identificerede adresser indhentede vi oplysninger om trafik, veje og bygninger. Ud fra disse beregnede vi koncentrationerne af benzen og kvælstofdioxid (NO 2 ) (indikatorer for luftforurening fra trafik) ved hjemadresserne for hvert barn for henholdsvis graviditets- og barndomsperioden.

Resultater: Risikoen for leukæmi, tumor i centralnervesystemet og alle inkluderede cancere betragtet under ét var ikke associeret til udsættelsen for hverken benzen eller NO 2 i nogen af perioderne. Risikoen for malignt lymfom steg med 25% (p for trend = 0,06) og 51% (p for trend = 0,05) for en fordobling af koncentrationen af henholdsvis benzen og NO 2 under graviditetsperioden. Associationen sås kun for morbus Hodgkin.

Diskussion: Da studiet har et lavt potentiale for selektionsbias, informationsbias og confounding konkluderes, at trafikrelateret luftforurening ved boligen ikke øger børns risiko for leukæmi eller tumor i centralnervesystemet, som er de to mest almindelige typer børnecancer. Resultaterne indikerer en mulig association mellem luftforurening og morbus Hodgkin, men der er ikke basis for en konklusion herom.

.

I byområder er vejtrafik hovedkilden til udendørs luftforurening. Forureningen består af et stort antal kemiske stoffer og forbindelser, hvoraf mange er kendte eller mistænkte karcinogener (1). Evidensen for en karcinogen effekt af motorudstødning stammer hovedsageligt fra dyreforsøg og epidemiologiske studier af erhvervseksponerede. Et amerikansk studie fra 1989 viste en øget risiko for kræft blandt børn, der boede ved meget trafikerede gader (2), og to studier fra henholdsvis Sverige (3) og Storbritannien (4) indikerede ligeledes øget risiko for cancer blandt børn med bopæl på steder med høje koncentrationer af udendørs luftforurening. Studierne, der har forårsaget usikkerhed og bekymring i den almindelige befolkning, er dog behæftet med metodemæssige svagheder såsom begrænset studiestørrelse og upræcise metoder til at bestemme eksponeringen, der kun er baseret på en del af børnenes bolighistorie.

I dette casekontrolstudie afprøves hypotesen, at luftforurening fra trafik er årsag til kræft hos børn. Eksponering for luftforurening ved tidligere boliger for børn med de mest almindelig cancertyper blev sammenlignet med den tilsvarende eksponering for et tilfældigt udsnit af danske børn uden cancer.

Materiale og metoder

Studiepopulation

Cases var børn, der var født efter den 31. december 1959, og som fik stillet diagnosen leukæmi, CNS-tumor eller malignt lymfom i alderen 0-14 år i perioden fra den 1. januar 1968 til den 31. december 1991. Cases blev identificeret i Cancerregisteret. Efter eksklusion af børn, der var født uden for Danmark blev 1.989 cases inkluderet. Kontrolbørn blev valgt tilfældigt ud fra Det Centrale Personregister. Kontrolbørn skulle være født i Danmark og være i live uden cancer og bo i Danmark på tidspunktet, hvor den tilsvarende case fik stillet cancerdiagnosen. To, tre og fem kontrolbørn, der var matchet på køn, alder og kalendertid, blev udvalgt til hver case med henholdsvis leukæmi, CNS-tumor og malignt lymfom. I alt blev 5.506 kontrolbørn udvalgt (Tabel 1).

Bolighistorie

Forældre til case- og kontrolbørn samt børnenes nummer i søskendeflokken blev identificeret via Det Centrale Personregister. Hver families bolighistorie, fra ni måneder før fødslen til diagnosetidspunktet (og den tilsvarende tidsperiode for matchede kontrolbørn), blev opsporet ved hjælp af Det Centrale Personregister og de 275 kommunale folkeregistre. Vi opsporede i alt 18.440 adresser, hvor de 7.495 gravide kvinder og deres børn havde boet. Bolighistorien var ukomplet for 301 familier (4%); bolighistorien var helt ukendt for 98 mødre i graviditetsperioden og ni børn i barndomsperioden.

Eksponering for luftforurening

Benzen og kvælstofdioxid (NO2) blev anvendt som markører for luftforurening fra trafik. Ved hjælp af beregningsmodellen operational street pollution model (5) beregnede vi gennemsnitlige koncentrationer uden for gadedøren ved hver boligadresse for den periode, hvor familierne boede på adressen. Vi anvendte informationer om gadekonfiguration (vejbredde, bygningers højde og afstand fra gaden), trafikmængden, andel tunge køretøjer, trafikkens hastighed samt andre gader inden for 50 meter med mere trafik end adressegaden i kombination med oplysninger om emissionsfaktorer for den danske bilpark, meteorologiske data (vind, temperatur og solindstråling) samt baggrundskoncentrationer af luftforurening.

Data for gadekonfiguration, trafik og bystørrelse for hver af de 18.440 adresser, hvor familierne havde boet, blev indhentet ved hjælp af et registreringsskema. Medarbejdere ved hver af de 275 kommunale og 14 amtslige vejafdelinger udfyldte et registreringsskema for hver adresse i deres kommune for den relevante tidsperiode. Alle 18.440 skemaer blev udfyldt og returneret. Meteorologiske data fra Københavns Lufthavn blev anvendt som repræsentative for hele Danmark. Geografisk og tidsmæssig variation i baggrundskoncentrationer af luftforurening blev estimeret ud fra målinger, der var gennemført i 1994-1995 på fire forskellige lokaliteter i Danmark, samt tilgængelig viden om historiske ændringer i luftforureningsemissioner i Danmark siden 1960 (6).

Mulige confounding-faktorer

Urbaniseringsgraden blev beregnet som et tidsvægtet gennemsnit for alle adresser, hvor et barn havde boet (7). Boligtype blev beregnet som andel af tid, hvor barnet havde beboet et enfamilieshus i modsætning til en lejlighed. På baggrund af adressen ve d fødslen blev hvert barn allokeret til et ud af otte mulige geografiske områder i Danmark. Ingeniører med stor erfaring i drift af danske elværker beregnede det elektromagnetiske felt i 50 Hz-området ved alle adresser i nærheden af et højspændingsanlæg (8). Derudover betragtede vi moderens alder samt barnets nummer i søskendeflokken som mulige confounders.

Statistisk analyse

Risiko for børnecancer blev relateret til luftforurening ved boligen i graviditetsperioden og barndomsperioden hver for sig. Mødres kumulerede eksponering for benzen og NO2 blev summeret som »koncentration ¥ tid« for hver adresse i graviditetsperioden. For barndomsperioden blev kumulerede koncentrationer udregnet fra fødselsdatoen til 12 måneder før diagnosen. Børn med en eksponeringsperiode på under seks måneder blev ekskluderet fra analyserne for barndomsperioden. Rateratio (relativ risiko) for børnecancer blev estimeret ved betinget logistisk regression (SAS's Phreg-procedure (9)). På basis af Walds test for log (rateratio) udregnede vi 95%'s sikkerhedsgrænser og p-værdier. Vi definerede fire eksponeringsgrupper og anvendte 50, 90 og 99 percentilerne som grænser mellem grupperne. I trendanalyserne blev eksponeringsvariablen logaritmetransformeret for at undgå, at resultaterne blev urimeligt stærkt påvirket af nogle få ekstremt høje værdier.

Den anvendte model for beregning af luftforurening blev valideret i en separat undersøgelse af 204 børn, som parallelt med casekontrolundersøgelsen indgik i et omfattende måleprogram (7, 10-12).

Resultater

Luftforurening og børnekræft

Case- og kontrolbørn var stort set ens, hvad angår moders alder, barnets nummer i søskendeflokken, geografisk region i Danmark ved fødslen, urbaniseringsgrad, andel tid hvor barnet havde boet i et enfamilieshus, samt eksponering for elektromagnetiske felter i boligen, selv om en svagt øget andel kontrolbørn var født i København og en svagt øget andel cases havde boet i enfamilieshuse. De beregnede koncentrationer af de to indikatorer for trafikrelateret luftforurening (benzen og NO2 ) var korrelerede; Pearsons korrelationskoefficient var 0,71 for graviditetsperioden og 0,83 for barndomsperioden.

Resultaterne viste ingen øget risiko for leukæmi, tumor i CNS eller malignt lymfom under ét (benævnt »alle cancere« i det følgende) for de tre øverste eksponeringsgrupper i forhold til den laveste eksponeringsgruppe (Tabel 2). For såvel graviditets- og barndomsperioden var der ingen forhøjet risiko selv for de øverste eksponeringsgrupper for benzen og NO2 , og de tilhørende trendanalyser var negative. Resultaterne af de justerede og ujusterede analyser var stort set ens. Separate analyser for de to mest almindelige typer af børnecancer, leukæmi og CNS-tumor, viste heller ikke risikoforøgelse for de højere eksponeringsgrupper, uanset type af luftforurening og uanset eksponeringsperiode.

Resultaterne viste antydning af en sammenhæng mellem eksponering under graviditeten og senere risiko for malignt lymfom hos barnet: Risikoen steg med stigende eksponeringsgruppe for begge typer luftforurening. Undtaget herfra var den højeste kategori af benzen, hvor sikkerhedsintervallet var meget bredt. Den tilhørende trendanalyse viste en 25%'s (p for trend = 0,06) og en 51%'s (p for trend = 0,05) stigning i risikoen ved en fordobling af koncentrationen af henholdsvis benzen og NO2 på den gravide kvindes bopæl. Associationen mellem risiko for malignt lymfom og eksponering i barndommen var mere usikker. Der var formindsket risiko for den højeste kategori af eksponering for benzen, mens det modsatte var tilfældet for NO2 .

Post hoc-analyser, der var stratificeret efter histologiske undergrupper, viste, at den øgede risiko for malignt lymfom i forbindelse med luftforurening mens barnet var in utero hovedsageligt kunne tilskrives mb. Hodgkin. De justerede analyser viste en 4,3 og 6,7 gange øget risiko for de højeste eksponeringskategorier for henholdsvis benzen og NO2 sammenlignet med de laveste kategorier (Tabel 3). Trendanalyserne viste en 84%'s (p for trend = 0,005) og en 147%'s (p for trend = 0,02) øget risiko for en fordobling af koncentrationen af henholdsvis benzen og NO2 . Ujusterede analyser viste svagere associationer, der kun var grænsesignifikante. Der var ingen signifikant association mellem mb. Hodgkin og eksponering i barndommen. Der var ej heller signifikant øget risiko for non-Hodgkins lymfom eller nogen af de øvrige histologiske undergrupper af leukæmi (akut lymfatisk leukæmi, akut non-lymfatisk leukæmi) eller CNS-tumorer (ependymom, astrocytom, medulloblastom) i forbindelse med eksponering for benzen eller NO2 i nogen af eksponeringsperioderne. En separat analyse for akut lymfatisk leukæmi diagnosticeret i aldersgruppen under fem år viste heller ingen øget risiko i forbindelse med luftforurening.

Diskussion

Dette studies hovedresultat, ingen effekt af luftforurening, står i modsætning til tidligere studiers resultater. Et studie fra Denver, Colorado, USA (2), anvendte trafikmængden ved boligen på diagnosetidspunktet som surrogatmål for barnets eksponering for luftforurening. Efter et frafald på 8% af cases og 25% af kontrolpersonerne indgik 328 cases og 262 kontrolpersoner. Sammenligning af boliger ved veje med mere end 500 biler per dag med boliger ved veje med mindre end 500 biler per dag resulterede i odds ratioer på 1,7 for alle cancere under et, 2,1 for leukæmi, 1,7 for CNS-tumorer og 0,7 for lymfomer. En svensk gruppe (3) beregnede spidsbelastninger for NO2 (99 percentilen af entimesgennemsnit) ved seneste bolig for 142 cases og 550 kontrolbørn, som var udvalgt fra en kohorte af børn med potentiel eksponering for magnetfelter. En sammenligning af børn, der boede steder med spidsbelastninger over 75 percentilen, med børn, der boede steder med spidsbelastninger under 50 percentilen, resulterede i non-signifikante relative risici på 2,7, 2,7 og 5,1 for henholdsvis alle cancere under ét, leukæmi og CNS-tumor. Et studie i West Midlands, Storbritannien (4), fandt en incidensrateratio på 1,16, baseret på 24 observerede og 20,7 forventede leukæmitilfælde blandt børn, der boede mindre end 100 meter fra en trafikeret vej. Eksponeringsbestemmelsen var også her baseret på adressen på diagnosetidspunktet.

Selektionsbias er usandsynlig i dette studie, fordi vi anvendte stort set komplette, populationsbaserede registre til at udvælge cases og kontrolbørn. Differentiel misklassifikation af eksponeringen er ligeledes usandsynlig, fordi eksponeringsdata blev oparbejdet af personer uden kendskab til det aktuelle barns identitet og helbredsstatus, og fordi eksponeringsbestemmelsen blev baseret på alle børnenes bopælsadresser. Graden og typen af non-differentiel misklassifikation af eksponeringen blev vurderet i et separat valideringsstudie (10) og forventes ikke at være årsag til nuleffekten af luftforurening ved boligen i dette studie (7).

De få identificerede risikofaktorer for leukæmi, CNS-tumor og malignt lymfom hos børn inkluderer genetisk prædisponering, ioniserende stråling, infektion med Epstein-Barr virus, alder og køn (13). Alder, køn og kalenderperiode blev ekskluderet som mulige confounders ved at matche på disse faktorer, og det er svært at forestille sig, at nedarvede genetiske dispositioner eller eksponering for dia gnostisk eller terapeutisk røntgenstråling er associeret til luftforurening ved boligadressen. Gammastråling fra naturlige kilder og indendørs radonkoncentrationer varierer med geografisk region og hustype, men der blev justeret for region og hustype i analyserne. Epstein-Barr virus er en årsag til Burkitts lymfom, som udgør 20% af non-Hodgkins lymfomer hos børn. Hvis eksponering for Epstein-Barr virus er associeret med luftforurening ved boligen, er det sandsynligvis via urbaniseringsgraden (mange kontakter) og ikke via antallet af biler, der passerer ved boligen; vi justerede for urbaniseringsgraden i analyserne. Da der er korrelation mellem urbaniseringsgraden og den udendørs luftforurening kunne man forestille sig, at justering af resultaterne for urbaniseringsgrad kunne fjerne eller reducere en sand effekt af luftforurening. Resultatet af de ujusterede analyser viser imidlertid, at dette ikke var tilfældet.

En kausal fortolkning af associationen mellem eksponering in utero og risiko for mb. Hodgkin støttes af associationens styrke og eksponering-respons-mønsteret. Desuden synes immunologiske sygdomme at være involveret i ætiologien (14, 15), og en række studier har påvist, at luftforurening påvirker menneskets immunsystem (16, 17). Det taler imod en kausal fortolkning, at der ikke kendes en plausibel, specifik biologisk mekanisme, der kan forklare en eventuel sammenhæng samt at resultatet var uventet (post hoc-analyse). Associationen var kun grænsesignifikant i de ujusterede analyser og kan være et tilfældigt fund, som skyldes mange statistiske test. Hvis fundet afspejler en sand kausal sammenhæng, kan 1-2 tilfælde af mb. Hodgkin i Danmark per år (diagnosealder: 0-14 år) tilskrives trafikrelateret luftforurening (18).

Det kan konkluderes, at trafikrelateret luftforurening ved bopælen ikke synes at øge risikoen for leukæmi, CNS tumorer eller non-Hodgkins lymfom hos børn. Fundet, at øget risiko for mb. Hodgkin hos børn, hvis mødre boede steder med meget udendørs trafikrelateret luftforurening i graviditetsperioden, kunne skyldes en kausal sammenhæng, men der er i øjeblikket ikke evidens for faste konklusioner desangående.

Ole Raaschou-Nielsen, Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, Kræftens Bekæmpelse, DK-2100 København Ø.

Studiet blev støttet af Statens Strategiske Miljøforskningsprogram. Forfatterne takker Ruwim Berkowicz, Elisabetta Vignati, Steen Solvang Jensen og Henrik Skov ved Danmarks Miljøundersøgelser samt Christian Lohse fra Syddansk Universitet for hjælp med beregning og måling af eksponering for luftforurening. Desuden en stor tak til medarbejderne i de 275 kommunale og 14 amtslige vejafdelinger.

Antaget den 28. november 2001.

Kræftens Bekæmpelse, København, Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, og

Danmarks Miljøundersøgelser, Roskilde.

This article is based on a study first reported in the American Journal of Epidemiology 2001; 153: 433-43, by permission of Oxford University Press.

1. International Agency for Research on Cancer. IARC monographs on the evaluation of the carcinogenic risks of chemicals to humans. Diesel and gasoline engine exhausts and some nitroarenes. Vol. 46. Lyon: IARC, 1989.
2. Savitz DA, Feingold L. Association of childhood cancer with residential traffic density. Scand J Work Environ Health 1989; 15: 360-3.
3. Feychting M, Svensson D, Ahlbom A. Exposure to motor vehicle exhaust and childhood cancer. Scand J Work Environ Health 1998; 24: 8-11.
4. Harrison RM, Leung P-L, Somervaille L, Smith R, Gilman E. Analysis of childhood cancer in the West Midlands of the United Kingdom in relation to proximity to main roads and petrol stations. Occup Environ Med 1999; 56: 774-80.
5. Berkowicz R, Hertel O, Sørensen NN, Michelsen JA. Modelling air pollution from traffic in urban areas. I: Perkins RJ, Belcher SE, eds. Flow and dispersion through groups of obstacles. Oxford: Clarendon Press, 1997: 121-42.
6. Jensen SS. Background concentrations for use in the Operational Street Pollution Model (OSPM) NERI technical report No. 234. Roskilde: National Environmental Research Institute, 1998.
7. Raaschou-Nielsen O, Hertel O, Thomsen BL, Olsen JH. Air pollution from traffic at the residence of children with cancer. Am J Epidemiol 2001; 153: 433-43.
8. Olsen JH, Neilsen A, Schulgen G. Residence near high voltage facilities and risk of cancer in children. BMJ 1993; 307: 891-5.
9. SAS Institute, Inc. SAS/STAT Software: Changes and enhancements through release 6.11. Cary, North Carolina, USA: SAS Institute, Inc., 1996; 809-84.
10. Raaschou-Nielsen O, Hertel O, Vignati E, Berkowicz R, Jensen SS, Larsen VB et al. An air pollution model for use in epidemiological studies: evaluation with measured levels of nitrogen dioxide and benzene. J Exposure Anal Environ Epidemiol 2000; 10: 4-14.
11. Raaschou-Nielsen O, Skov H, Lohse C, Thomsen BL, Olsen JH. Front-door concentrations and personal exposure of Danish children to nitrogen dioxide. Environ Health Perspect 1997; 105: 964-70.
12. Raaschou-Nielsen O, Lohse C, Thomsen BL, Skov H, Olsen JH. Ambient air levels and the exposure of children to benzene, toluene, and xylenes in Denmark. Environ Res 1997; 75: 149-59.
13. Little J, ed. Epidemiology of childhood cancer. Lyon: IARC, 1999.
14. McNeil C. HIV infection with Hodgkin's disease: the virus makes a difference. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 754-5.
15. Stiller CA. Wh