Mælkesyrebakterier og andre probiotika ved infektiøse og inflammatoriske sygdomme hos børn

Probiotika er mikroorganismer med helbredsfremmende effekter i enten terapeutisk eller profylaktisk henseende. Probiotika anvendes ved en række gastrointestinale sygdomme, især akut viral gastroenteritis hos småbørn, hvor virkningen er veldokumenteret. Herudover antages probiotika at have en gunstig virkning ved infektiøse og inflammatoriske lidelser uden for mave-tarm-kanalen, især atopisk dermatitis. Dokumentationen for profylaktisk eller terapeutisk effekt af probiotika ved disse tilstande er dog endnu sparsom. I artiklen gennemgås den teoretiske baggrund for brugen af probiotika. Desuden gives der en oversigt over kontrollerede kliniske studier, som beskriver effekten af probiotika ved sygdomme med speciel relevans for pædiatrien.

Introduktion

Probiotika er mikroorganismer med potentielle helbredsfremmende effekter i enten terapeutisk eller profylaktisk henseende (1). Der har i de senere år været en stigende interesse for probiotika, som tilskrives en gavnlig effekt ved en lang række lidelser, såsom diaré hos småbørn (2, 3), kroniske inflammatoriske tarmsygdomme (4), nekrotiserende enterocolitis hos nyfødte (5), atopisk dermatitis (AD) (6), juvenil idiopatisk arthritis (7) og luftvejsinfektioner hos småbørn (8). Der foreligger en del dobbeltblinde, placebokontrollerede undersøgelser (randomised controlled trials [RCT]) af effekten af probiotika, især ved behandling af akut diaré hos småbørn, hvor virkningen er veldokumenteret. Ved de fleste af de øvrige nævnte tilstande er den videnskabelige dokumentation mere sparsom, idet der fortsat mangler resultater fra større og sammenlignelige RCT.

Metoder

Litteratursøgningen er udført som MEDLINE-søgning. Til grund for konklusionerne vedrørende virkningsmekanismer for probiotika er kun medtaget resultater fra artikler, der er publiceret efter peer-review. Dokumentation for klinisk effekt af probiotika er baseret på resultater fra RCT, hvor patienter, intervention og effektmål klart er beskrevet.

Hvordan virker probiotika?

Den normale intestinale bakterieflora antages at have en beskyttende funktion (9), idet den som en barriere hæmmer kolonisation med potentielt patogene bakterier (colonization resistance ), og specielt i de første leveår menes at påvirke tarmens immunapparat og medvirke til etablering af oral tolerance over for fremmede antigener, fx fødevareproteiner. De fleste af de mikroorganismer, der anvendes som probiotika, er netop ikkepatogene stammer, der tilhører den normale tarmflora, hyppigst Lactobacillus spp. og Bifidobacterium spp. Mulige virkningsmekanismer er: kompetitiv hæmning af kolonisation med patogene bakterier, som Escherichia coli og Salmonella spp., stimulation af mucusproduktionen (hvorved tarmens barrierefunktion forstærkes) (10), syntese af stoffer med antimikrobiel aktivitet over for tarmpatogene bakterier og stimulation af produktionen af sekretorisk IgA (11). Visse Lactobacillus spp. er ved in vitro-undersøgelser vist at kunne stimulere Th1 -devierede cytokiner og menes derved at kunne nedregulere det inflammatoriske respons (12).

Klinisk anvendelse af probiotika
Akut diaré hos småbørn

Gennem de seneste ti år er der publiceret en lang række RCT, som beskriver signifikante effekter af probiotika ved akut diaré hos småbørn (2, 3, 11). Det drejede sig hyppigst om hospitalsindlagte, tidligere raske børn med moderat dehydrering og overvejende med rotavirus gastroenteritis. Den vigtigste effektparameter har været varighed af diaré efter start af behandlingen. I gennemsnit reducerede probiotika diarévarigheden med ca. 1,5 dag. I otte ud af 12 undersøgelser blev der anvendt Lactobacillus GG ATCC 53103 (L. GG), men andre mikroorganismer, fx L. reuteri (13), og L. acidophilus LB, givet i samme dosering synes at have en tilsvarende effekt. Behandling med L. GG, givet inden for to døgn efter symptomdebut til børn med gastroenteritis, reducerede signifikant varigheden af hospitalsindlæggelse i forhold til behandling med placebo (3).

Fem dages behandling med L. GG til børn med mild diaré medførte en reduktion i antallet af patienter, som udskilte rotavirus, og nedsatte således risikoen for spredning af virus (14).

Vi har i to RCT undersøgt virkningen af en kombination af to nylig identificerede probiotika, L. rhamnosus 19070-2 og L. reuteri DSM 12246 dels hos hospitalsindlagte børn med gastroenteritis (15), og dels hos uselekterede børn med mild, akut diaré, rekrutteret fra vuggestuer og behandlet i hjemmet (16). De anvendte stammer var udvalgt blandt 48 mælkesyrebakteriestammer på grundlag af bl.a. antimikrobiel aktivitet mod patogene bakterier og god adhæsionsevne, såvel in vitro (17) som in vivo (upublicerede data). Blandt indlagte børn og blandt børn med mild diaré fandtes, sammenlignet med placebobehandling, en signifikant reduktion af diarévarigheden efter tidlig behandling med L. rhamnosus 19070-2 og L. reuteri DSM 12246 (fra gennemsnitlig 5,4 til 3,3 dage blandt de indlagte børn og fra 5,8 til 3,3 dage blandt vuggestuebørn). Undersøgelsens resultater svarer til den effekt, der tidligere er påvist for den hyppigst undersøgte Lactobacillus -stamme L. GG. Varigheden af hospitalsindlæggelsen blev reduceret med 48% (p = 0,03), og antallet af patienter, som efter fem dages behandling med disse nye probiotika udskilte rotavirus, blev reduceret (46% i placebogruppen vs. 12% i behandlingsgruppen, p = 0,025).

I en nylig publiceret metaanalyse (18) har man konkluderet, at L. GG signifikant mindsker risikoen for diarévarighed ud over tre dage og reducerer varigheden af virusbetinget diaré hos småbørn. I metaanalysen fandt man, at andre mikroorganismer (L. reuteri , L. acidophilus LB, Saccharomyces boulardii , Streptococcus thermophilus lactis ) formentlig har en lignende effekt, men at yderligere undersøgelser er nødvendige for at bekræfte dette. Der er ikke fundet bevis for effekten af probiotika ved bakteriel betinget gastroenteritis.

Forebyggelse af akut diaré hos småbørn

En kombination af to probiotika, Bifidobacterium bifidum Bb-12 og Streptococcus thermophilus T h-4, givet i almindelig modermælkserstatning, viste sig i en RCT (19) at forebygge rotavirusinfektion hos langtidsindlagte spædbørn og småbørn på en døgninstitution. I undersøgelsesperioden fik 2/29 børn (7%) i behandlingsgruppen og 8/26 (31%) i placebogruppen diaré (p = 0,035). Antallet af børn, som udskilte rotavirus, blev signifikant reduceret. I en undersøgelse fra Peru, der inkluderede 200 småbørn med højrisiko for diaré (20), kunne en tilsvarende beskyttende effekt af L. GG ikke bekræftes. I et europæisk studie, der omfattede småbørn indlagt for ikkeintestinale lidelser (21), fandtes et tilskud af L. GG at reducere incidencen af nosokomiel diaré fra 33,3% i placebogruppen til 3,3% i behandlingsgruppen (p = 0,002). I et andet studie med børn i daginstitutioner (9) fandtes tilskud af probiotika derimod at være uden effekt på antallet af dage med gastrointestinale symptomer.

Sammenfattende er undersøgelserne af den forebyggende effekt af probiotika på småbørnsdiaré lovende, men endnu ikke overbevisende. En forebyggende effekt af såvel L. GG som en blanding af B. bifidum og S. thermophilus er påvist i enkelte studier. Den væsentligste kliniske gevinst kan vise sig at være reducering af virusudskillelsen.

Luftvejsinfektioner og otitis media hos børn i daginstitutioner

Bacterial interference , hvor rekolonisering med bakterier fra normalfloraen »udkonkurrerer« patogene mikroorganismer, kunne være en attraktiv metode til forebyggelse af visse ikkeinvasive, hyppigt forekommende infektioner hos småbørn, specielt hvis brugen af antibiotika til sådanne lidelser derved kunne mindskes. I en finsk undersøgelse (9) blev 571 børn i daginstitutioner randomiseret til seks dage om ugen i vinterhalvåret at få mælk tilsat L. GG, gennemsnitlig dosis 1-2 × 108colony forming units (CFU) dagligt, eller almindelig mælk. De børn, som fik probiotika, havde 11% færre dage med fravær fra daginstitutionen på grund af sygdom end de børn, som fik almindelig mælk, og en 19%'s relativ reduktion i brug af antibiotika for luftvejsinfektioner (p < 0,05 ). I behandlingsgruppen fandtes en moderat reduktion (17%) i hyppigheden af nedre luftvejsinfektioner, otitis media og sinuitis (p = 0,05, de tre sygdomme grupperet sammen). Dog fandtes der, jf. ovenfor, ingen reduktion i antallet af dage med gastrointestinale symptomer.

Ved rekolonisering med ikkepatogene α -hæmolytiske streptokokker, inokuleret via nasal spray en gang dagligt i tre måneder til børn med recidiverende otitis media fandtes, sammenlignet med ved placebo, et signifikant fald i antallet nye tilfælde af mellemørebetændelse (22).

Sammenfattende bør resultaterne fra disse få og små studier efterprøves i større RCT. Selv om resultaterne fra de første studier synes at være positive, kan generel brug af probiotika til forebyggelse af luftvejsinfektioner hos småbørn ikke anbefales.

Atopisk dermatitis

Anvendelse af probiotika ved AD baseres på teorien om, at sammensætningen af den tidlige tarmflora har betydning for modningen af immunsystemet (23). Forsinket eller reduceret kolonisering med gramnegative bakterier, som det ses i industrialiserede lande, synes at forstærke aktiviteten af Th2 -devierede cytokiner som IL-4, hvorved produktionen af IgE øges.

Hos patienter med AD er der påvist inflammation og øget intestinal permeabilitet i tyndtarmsmucosa. Gennem en påvirkning af tarmfloraen formodes probiotika at modvirke inflammation og styrke tarmens barrierefunktion.

Hos en selekteret gruppe af spædbørn med let til moderat AD og komælksallergi fandtes en signifikant bedring i den kliniske sværhedsgrad af eksem efter fire ugers behandling med L. GG (24). I en lignende RCT, der inkluderede allergidisponerede spædbørn med tidlig debuterende eksem, fandtes aftagende sværhedsgrad af eksemet, hvis børnene efter ophør af amningen blev ernæret med hydrolyseret modermælkserstatning tilsat L. GG, sammenlignet med børn, der blev ernæret med samme modermælkserstatning, men uden tilsætning af probiotika (25). I en større, prospektiv undersøgelse (26) blev L. GG i en dosis på 1010 CFU givet til gravide kvinder 2-4 uger før fødslen og derefter postnatalt i seks måneder til børnene. Ved toårsalderen var hyppigheden af AD 23% i behandlingsgruppenog 46% i placebogruppen (p = 0,008). Hos de patienter, som udviklede AD, fandtes tilskud af probiotika, i modsætning til i tidligere undersøgelser udført af samme forskergruppe, at være uden effekt på den kliniske sværhedsgrad af eksemet. Det er endvidere bemærkelsesværdigt, at behandlingen udelukkende påvirkede forekomsten af eksem, mens der ikke fandtes signifikante forskelle i niveauet af total IgE eller i forekomsten af positive priktest.

Den hidtidige dokumentation for terapeutisk anvendelse af probiotika ved AD bygger således kun på to studier, udført af samme forskergruppe, som hos selekterede spædbørn med let til moderat eksem påviste signifikant bedring i eksemets sværhedsgrad. Vi har i en randomiseret, dobbeltblind, overkrydsningsundersøgelse (upublicerede data) med en gruppe af større børn med moderat og svært kronisk eksem fundet klinisk effekt af seks ugers behandling med en kombination af Lactobacillus spp. (L. rhamnosus 19070-2 og L. reuteri DSM 12246) med dokumentede probiotiske egenskaber (14-16). Mælkesyrebakterierne påvirkede tarmens barrierefunktionen, idet permeabiliteten af tyndtarmsmucosa blev mindsket under behandlingen med probiotika. Børn i første leveår har i forhold til ældre børn øget tarmpermeabilitet. Ligeledes er sammensætningen af tarmfloraen betydelig mere påvirkelig af ydre faktorer herunder kostændringer i de første leveår end efter 3-4-års-alderen, hvor den gastrointestinale flora er stabil og minder om den, man finder hos voksne. På grund af de nævnte forhold gives probiotika på denne indikation formentlig mest optimalt i de første levemåneder.

Probiotika vil i fremtiden muligvis vise sig at have forebyggende eller terapeutisk effekt ved AD og eventuelt andre allergiske lidelser, men der mangler endnu dokumentation fra større og opfølgende RCT.

Kommercielt tilgængelige præparater,
der indeholder probiotika

I mange lande, inklusive i Danmark, sælges der i dag præparater, der indeholder mikroorganismer, som hævdes at have probiotisk effekt. Effekten er dog kun dokumenteret for få præparaters vedkommende. De virksomme stammer bør gives i tilstrækkelig stor dosis (109 -1011 CFU 1-2 gange dagligt) (26). Valget af stamme har afgørende betydning. Det er et stort problem, at det langt fra er dokumenteret, hvilke bakteriestammer, der har probiotiske effekter. I en sammenlignende undersøgelse (personlig meddelelse) fandt man, at en blanding af fire velbeskrevne stammer (L. bulgaricus + S. thermophilus + L. acidophilus + B. bifidum ) havde samme effekt på varighed af akut småbørnsdiaré som den hyp pigt anvendte L. GG, mens et kommercielt præparat, der indeholdt Saccharomyces boulardii , og et andet, der indeholdt Enterococcus SF48, begge viste sig at være uvirksomme. Den manglende kvalitetskontrol med indholdet i kommercielle præparater er problematisk. En mikrobiologisk analyse (27) af 13 kommercielt tilgængelige probiotika, der blev solgt i Storbritannien viste, at kun to præparater kvalitativt og kvantitativt var i overensstemmelse med det postulerede indhold. Det er således vigtigt, at probiotikaprodukter er tydeligt deklarerede med navnet på stammen og indholdet af CFU per dosis. Endvidere er det vigtigt med en strikt kvalitetskontrol, hvilket ikke er et krav for naturlægemidler. I Danmark er probiotika med dokumenteret virkning kommercielt tilgængelige som kapsler med frysetørret indhold (solgt som naturlægemidler). Visse mejeriprodukter indeholder også levende bakterier med dokumenterede probiotiske egenskaber, men det gælder langt fra for alle fermenterede fødevarer. Fx har de bakterier, der findes i almindelig yoghurt, ikke veldokumenterede probiotiske egenskaber.

Bivirkninger

Bivirkninger af langtidsbehandling med probiotika er ikke registreret i de publicerede undersøgelser, og der er ikke rapporteret om komplikationer, herunder invasive infektioner forårsaget af eksogent tilførte probiotika. Behandling med probiotika må generelt antages at være uden risiko. Alvorlige infektioner, herunder septikæmi, endocarditis og interstitiel pneumonitis forårsaget af Lactobacillus spp. og bifidobakterier er beskrevet hos immunosupprimerede patienter (27, 28). Patienterne var ikke i behandling med probiotika, og det formodes, at disse infektioner var forårsaget af bakterier fra patienternes egen tarmflora.

Konklusion

Der har i de seneste årtier været en stigende erkendelse af betydningen af den normale bakterieflora som en vigtig faktor i organismens forsvar mod sygdom. Ved anvendelse af probiotika formodes en tilførsel af ikkepatogene bakterier fra normalfloraen at have terapeutisk eller, teoretisk måske mere indlysende, profylaktisk effekt. Et stort forbrug af antibiotika medfører en øget risiko for udvikling af resistens, og probiotika er derfor søgt anvendt som profylakse mod almindeligt forekommende infektioner i barnealderen, fx otitis media og nedre luftvejsinfektioner. Der er endnu for få data til at anbefale tilskud af probiotika til sygdomsforebyggende formål. Ved behandling af akut viral gastroenteritis er effekten derimod veldokumenteret og også klinisk relevant, idet såvel diarévarigheden som indlæggelsestiden og udskillelsen af rotavirus forkortes. Probiotika kan med deres evne til påvirkning af den gastrointestinal flora og tarmens barrierefunktion muligvis vise sig at være gavnlige som profylakse mod AD og andre allergiske sygdomme, men der mangler prospektive studier, som kan bekræfte de resultater, som indtil nu er publiceret.

Vibeke Rosenfeldt Nielsen , børneafdelingen 531, H:S Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: Vrosenfeldt@dadlnet.dk

Antaget den 30. september 2002.

H:S Hvidovre Hospital, børneafdelingen, og

Den Kongelige Veterinær og Landbohøjskole, Forskningsinstitut for Human Ernæring.

1. Fuller R. Probiotics in human medicine. Gut 1991; 32: 439-42.
2. Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Lactic acid bacteria in the treatment of acute rotavirus gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 20: 333-8.
3. Guandalini S, Pensabene L, Zikri M, Dias J, Casali L, Hoekstra H et al. Lactobacillus GG administered in oral rehydration solution to children with acute diarrhoea: a multicenter study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 54-60.
4. Shanahan F. Probiotics in inflammatory bowel disease. Gut 2001; 48: 609.
5. Hoyos AB. Reduced incidence of necrotizing enterocolitis associated with enteral administration of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium infantis to neonates in an intensive care unit. Int J Infect Dis 1999; 4: 197-202.
6. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 179-85.
7. Nenonen M, Helve T, Rauma A, Hanninen O. Uncooked lactobacilli-rich vegan food and rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998; 37: 274-81.
8. Hatakka K, Savilathi E, Ponka A, Meurman J, Poussa T, Nase L et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres. BMJ 2001; 322: 1327-38.
9. Tannock GW. Studies on the intestinal microflora. Int Dairy J 1998; 8: 589-979.
10. Mack DR, Michael S, Wei S, McDougall L, Hollingworth MA. Probiotics inhibit enteropathogenic E. coli adherence in vitro by inducing intestinal mucin gene expression. Am J Physiol 1999; 276: 41-50.
11. Kaila M, Isolauri E, Virtananen E, Laine S, Arvilommi H. Enhancement of the circulating antibody secreting cell response in human diarrhoea by a human Lactobacillus strain. Pediatric Res 1992; 32: 41-4.
12. Sytas Y, Hurme M, Isolauri E. Down-regulation of anti-CD-3 antibody-induced IL-4 production by bovine caseins hydrolysed by Lactobacillus GG-derived enzymes. Scan J Immunol 1996; 43: 687-9.
13. Shorkinova AV, Casas I, Isolauri E, Mykkänen H, Vesikari T. Lactobacillus reuteri as a therapeutic agent in acute diarrhoea in young children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 24: 399-404.
14. Guarino A, Canari R, Spagnuolo M, Albano F, Benedetto L. Oral bacteriotherapy reduces the duration of symptoms and of viral excretion in children with mild diarrhoea. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 25: 516-9.
15. Rosenfeldt V, Michaelsen KM, Jakobsen M, Larsen CN, Møller PL, Pedersen P et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains in young children hospitalized with acute diarrhea. Pediatr Inf Dis 2002; 21: 411-6.
16. Rosenfeldt V, Michaelsen KF, Jakobsen M, Larsen CN, Møller PL, Tvede M et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains on acute diarrhea in a cohort of non-hospitalized children attending day care centers. Pediatr Inf Dis J 2002; 21: 417-9.
17. Jacobsen CN, Rosenfeldt V, Heyford AE, Møller PL, Michaelsen KF, Pærregaard A et al. Screening of probiotic activities of 47 strains of Lactobacillus spp. by in vitro techniques and evaluation of the colonisation ability of five selected strains in humans. Appl Enronviment Microbiol 1999; 65: 4949-56.
18. Szajewska H, Mrukowicz JZ. Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants ad children: a systematic re