Mechanisms in development and treatment of pulmonary hypertension

Ph.d.-afhandlingen er udført ved Farmakologisk Institut, Aarhus Universitet, og er baseret på fire manuskripter samt en oversigt over patogenese og farmakologisk behandling af pulmonal hypertension. Formålet med afhandlingen var at undersøge virkning samt virkningsmekanismer af NO-donorer i pulmonal hypertension. Studierne bestod dels af behandlingsstudier i en in vivo-dyreeksperimentiel model for pulmonal hypertension, dels af in vitro-studier af isolerede pulmonalarterier og bronkioler. In vitro-studierne viser, at NO-donoren, GEA 3175, samt gasformigt NO inducerer vaso- og bronkodilation via guanylat-cyklase afhængig involvering af højkonduktans kalciumafhængige kaliumkanaler samt krydsaktivering af proteinkinase-A-afhængig involvering af Na+ -K+ -ATPasen. In vivo-behandlingsstudierne viser, at den oralt tilgængelige NO-donor, molsidomin, samt tempol, et superoksid dismutasemimetikum, i modsætning til L-arginin, et substrat for den endogene NO-syntese, er i stand til at hæmme udviklingen af pulmonal hypertension hos kronisk hypoksiske rotter. Den hypoksiinducerede endotelcelledysfunktion var imidlertid ikke påvirkelig af de applicerede behandlinger, og tempol var ikke i stand til at forbedre virkningerne af molsidomin. Det fandtes endvidere, at faktorer uafhængigt af pulmonalarterietrykket bidrog til hjertehypertrofien. Behandlingsstudierne tyder på, at NO-donoren, molsidomin, muligvis udgør et alternativ til inhaleret gasformig NO-behandling. Fremtidige studier vil belyse mekanismer i relation til vækst af pulmonalarterier og hjerte samt inkludere humane behandlingsstudier med molsidomin.