Medicinske nyheder

JAK2-inhibitor medfører markant symptomremission ved myelofibrose

Særligt hypermetabole symptomer lindres: træthed, vægttab, nattesved og subfebrilia.

> N Engl J Med

»Den undersøgte JAK-inhibitor er associeret med en markant og vedvarende klinisk fordel for patienter med avanceret myelofibrose, hvor der ellers ikke i øjeblikket findes godkendt behandling«, skriver forfatterne fra M.D. Anderson Cancer Center, Houston, USA.

Myelofibrose er en sjælden hæmatologisk cancer, som i sin klassiske form er karakteriseret ved bindevævsdannelse i knoglemarven, splenomegali og varierende cytopeni i blodet. Livskvaliteten er ofte betydelig nedsat på grund af hypermetabole symptomer og mekanisk ubehag fra den store milt. Overlevelsen er ofte kun få år.

JAK2V617-mutationen - gain-of-function-muta-tion i Janus kinase 2-genet (JAK2) - findes hos ca. 95% af patienter med polycythaemia vera og hos halvdelen af patienter med essentiel trombocytose og primær myelofibrose. Studiet er et ikkeblindet, ikkerandomiseret fase 1-2-studie, hvor patienter med primær myelofibrose samt myelofibrose i forløbet af polycythaemia vera og essentiel trombocytose behandles med INCB018424 - en kombineret JAK1-og JAK2-inhibitor. I alt 153 patienter fik JAK-inhibitoren i mediant 14,7 måneder.

Den mest effektive og sikreste dosering (i forhold til induceret trombocytopeni) var 15 mg 2 som startdosis, efterfulgt af individuel dosistitrering. Denne dosering blev undersøgt hos 33 patienter, hvor 17 (52%) havde et hurtigt objektivt respons defineret som 50% reduktion af splenomegali ved magnetisk resonans-skanning, som persisterede i mere end 12 måneder. Der sås grad 3- eller 4-bivirkninger hos under 10% af patienterne, hovedsageligt myelosuppression.

Patienter med svære hypermetabole symptomer oplevede hurtig symptomlindring vurderet ud fra en Myelofibrosis Symptom Assessment Form-skala. Vægtøgning indtrådte meget tidligt og var betydelig (gennemsnitligt 9,4 kg vægtøgning efter et år), særligt for patienter i den laveste kvartil af body mass index ved forsøgsstart.

Hans Hasselbalch kommenterer: »For patienter med myelofibrose har man ikke tidligere set en så markant forbedring af livskvalitet og symptomlindring. Samtidig ses en betydelig vægtøgning og reduktion af miltstørrelsen, og effekten af JAK2-hæmmere ses allerede indenfor de første behandlingsuger/måneder. Behandlingen bedrer ikke væsentligt graden af anæmi, mængden af muteret JAK2 eller mængden af bindevæv i knoglemarven. Effekten er uafhængig af JAK2-mutationsstatus, således at også JAK2-negative patienter har glæde af behandlingen.

Bekymringen vedr. JAK2-hæmmer-behandling er, at angrebspunktet ikke er den tidlige stamcelle, som er sæde for den erhvervede genetiske læsion. Dermed vil de klonale stamceller kunne undergå tiltagende genetisk instabilitet - som også medieres af JAK2-mutationen per se - og derigennem inducere dannelsen af subkloner, som kan provokere sygdomsprogression og give behandlingsresistens. Kombinationsbehandling med bl.a. interferon-a2, som virker direkte på stamcelleniveau, og som kan inducere molekylær remission med reduktion af JAK2V617F-mutation-allel-byrden, forventes at blive én af de behandlingsmodaliteter, som vil tegne fremtidens behandling ved disse sygdomme.

Endelig er det fristende at rejse spørgsmålet, om JAK-hæmmernes effekt primært er relateret til en massiv nedregulation af den systemiske inflammation, som ledsager sygdommen. Disse overvejelser har medført, at JAK2-hæmmere nu afprøves i fase 2-studier ved forskellige reumatologiske sygdomme, herunder reumatoid artritis«.

Verstovsek S, Kantarijan H, Mesa RA et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. N Engl J Med 2010;363:1117-27.

Behandling af underlivsbetændelse følger ofte ikke guidelines

> Br J Gen Pract

Behandlingen af underlivsbetændelse sker for omkring halvdelen af engelske kvinder ved alment praktiserende læger. »Vi finder dog, at der for en stor dels vedkommende ikke bliver behandlet ifølge guidelines, og dette er uoptimalt, da behandling, der ikke indsættes prompte, kan medføre sequelae såsom bl.a. tubær infertilitet og ektopisk graviditet«, anfører forfatterne fra Brighton and Sussex Medical School, Brighton, England i British Journal of General Practice.

Kohortestudiet er udført blandt alment praktiserende læger i England med 3.797 kvinder i alderen 15-40 år, der kom til konsultation med førstegangsunderlivsbetændelse. Patienterne blev fundet via diagnosekoder i et register, der dækkede 460 praksis. Journaloptegnelser 28 dage før og efter blev gennemgået og sammenlignet med anbefalet behandling defineret som enten erytromycin, ofloxacin, azitromycin eller doxycyklin med eller uden metronidazol.

I alt 2.064 (56%) af patienterne blev udelukkende behandlet i praksis, mens resten også havde forløb på hospital eller hos speciallæge. Blandt patienter, der udelukkende blev behandlet i praksis, fik 34,3% den anbefalede behandling inklusive metronidazol. Der var 56,1%, der fik foretaget en Chlamydia trachomatis-test, og 49,8% fik sendt materiale til dyrkning.

Kun 15,5% fik, hvad forfatterne anser for optimalt, nemlig både den anbefalede behandling inklusive metronidazol og en C. trachomatis-test. Guidelines blev hyppigst fulgt for kvinder i 20'erne og med større frekvens senest i studieperioden.

Jakob Kragstrup, Forskningsenheden for Almen Praksis, Syddansk Universitet, kommenterer: »Det er overraskende få af de britiske læger, som ser ud til at følge guidelines. Det kan være udtryk for dårlig kvalitet; men der knytter sig også stor usikkerhed til datakvaliteten. I Danmark får vi en helt enestående mulighed for at lave denne type forskning og kvalitetsudvikling, efterhånden som flere og flere praktiserende læger tilmelder sig datafangst«.

Nicholson A, Rait G, Murray-Thomas et al. Management of first-episode pelvic inflammatory disease in primary carecare: results from a large UK primary care database. Br J Gen Pract 2010;60:e395-406.

Blåt lys giver godt humør

> PNAS

At lysbehandling kan være en effektiv behandling ved sæsonvarierende depressive lidelser er velkendt. I et studie publiceret i et novembernummer af Proceedings of the National Academy of Sciences vises det derudover, at farvesammensætningen i lys påvirker, hvordan hjernen bearbejder emotionelle stimuli, således at blåt lys fremmer emotionel begejstring.

Forfatterne fra Geneva Centre for Neuroscience og Surrey Sleep Research Centre vurderer, at de akutte effekter af omgivelsernes lys, som er undersøgt i studiet, kan være forskellige fra længerevirkende effekter på humør. De mener dog, at fundene giver en større forståelse for, hvordan lys og farver kan forøge humøret, ikke kun for depressive personer, men også i hverdagen, hvor de foreslår lys med iblanding af blåt på arbejdspladser.

Påvirkningen af farvesammensætning på emo-tionelle hjerneprocesser blev undersøgt ved funktionel magnetisk resonans (MR)-skanning. Under MR blev 17 unge, raske forsøgspersoner udsat for alternerende 40 sekunders perioder med blåt eller grønt lys, og det blev registreret, hvordan de reagerede, når de lyttede til hhv. vrede stemmer og neutrale stemmer samtidig med lyspåvirkningen.

Ved blåt lys i forhold til grønt ly s øgedes responset på emotionelle stimuli i amygdala, »stemmeområdet« i hjernen, og i hippocampus, som er vigtig for hukommelse. Blåt lys førte også til en tættere interaktion mellem amygdala og hypothalamus, som er essentiel for at regulere biologiske rytmer ved lys. Den funk-tionelle organisering af hjernen sås således at være påvirket af blåt lys.

Morten Møller, Afdeling for Eksperimentel Neuroanatomi, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, kommenterer: »Denne artikel styrker det neurobiologiske grundlag for, at det nonvisuelle optiske system gennem direkte neuronale projektioner fra retina til det limbiske system er involveret i lysets evne til at hæve menneskets stemningsleje. Dette styrker det videnskabelige grundlag for at bruge lys med korrekt bølgelængde til behandling af vinterdepressive patienter«.

Vandewalle G, Schwartz S, Grandjean D et al. Spectral quality of light modulates emotional brain responses in humans. Proc Natl Acad Sci 2010:107:19549-54.