Skip to main content

Melatonin mod kirurgisk stress

Læge Bülent Kücükakin, læge Ismail Gögenur & professor Jacob Rosenberg Gentofte Hospital, Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling D

9. maj 2007
8 min.


Den postoperative periode efter både minimalt invasiv kirurgi og chirurgia major er forbundet med et klassisk metabolisk-endokrint og inflammatorisk stressrespons. Dette kirurgiske stressrespons opfattes at medføre et øget oxidativt stress, som er karakteriseret ved, at mængden af toksiske frie radikaler overstiger mængden af antioxidanter. Det oxidative stressniveau er afhængigt af det kirurgiske traume, og i kliniske forsøg har man påvist en sammenhæng mellem størrelsen af det oxidative stress og forekomsten af postoperativ myokardieiskæmi samt organskade sekundært til sepsis [1]. Derfor er oxidativt stress i forskellige interventionsstudier søgt modificeret [2]. I denne sammenhæng er hormonet melatonins antioxidative effekt undersøgt. Melatonin har vist sig at være en potent antioxidant, der er sammenlignelig med og i nogle tilfælde bedre end de »klassiske« antioxidanter som f.eks. C-vitamin, E-vitamin, glutation, β-karotener osv. [2]. Selv om der er mange dyreeksperimentelle studier, der har bekræftet denne effekt, foreligger der kun få humane studier, hvor melatonins antioxidante effekt er søgt belyst [3-6]. Resultaterne af disse studier bekræfter dog, at melatonin i et miljø af betydelig oxidativt stress reducerer oxidative stressmarkører, men også har en klinisk effekt med reduceret morbiditet og formentlig også mortalitet [3-6]. Der foreligger endnu ingen studier med voksne, hvor melatonin er anvendt til at reducere oxidativt stress efter kirurgi. De mange dyreeksperimentelle og få humane studier indikerer dog, at melatonin er et interessant stof at undersøge i denne sammenhæng. I denne statusartikel vil vi søge at beskrive melatonins effekt som antioxidant og potentielle implikationer af dette efter kirurgi.



Oxidativ stress

Ilt danner grundlag for al metabolisme og energiproduktion. Mindre end 5% af ilt vil dog alligevel undvige denne og i stedet omdannes til biprodukter kaldet frie radikaler, som er toksiske for essentielle cellulære makromolekyler heriblandt lipider, proteiner og DNA. Tilstanden med fri radikal-dannelse kaldes oxidativt stress og den medfølgende skade for oxidativ skade. Skaden opstår som følge af, at de antioxidative mekanismer ikke kan overvinde dannelsen af frie radikaler. Oxidativt stress er derfor betegnelsen for en tilstand, hvor mængden af frie radikaler overstiger aktiviteten af antioxidanter. Oxidativt stress kan reduceres ved hjælp af eksogent tilførte antioxidanter. Gennem de seneste 15 år har der været opmærksomhed på melatonin som et potent antioxidant stof. Hormonet melatonin dannes overvejende i corpus pineale. Stoffet blev kendt første gang i 1958 og fik navnet mela-tonin, da det er et derivat til sero-tonin, og da det får mela-nin-kornene til at samle sig omkring cellekernen i melanocytterne i epidermis. Af de kliniske effekter af stoffet er den døgnrytmeregulerende egenskab af melatonin mest undersøgt. Ud over dette er melatonin som nævnt en potent antioxidant, har antihypertensiv virkning [7] og kræfthæmmende effekt [8]. Melatonins virke sker overvejende via stimulation af G-protein-koblede melatoninreceptorer, MT1 og MT2, som bl.a. findes i retina, nucleus suprachiasmaticus, pars tuberalis, i cerebrale såvel som i perifere arterier, nyrer, pancreas, testikler og immunceller. MT1-melatonin-receptoren medierer effekter på arteriel tonus og celleproliferation i kræftceller og påvirker reproduktive og metaboliske funktioner. Aktivering af MT2-melatonin-receptoren medfører faseskift i døgnrytmer reguleret fra nucleus suprachiasmaticus og forstærker bl.a. immunresponset.

Melatonin menes at have en antioxidativ effekt, der kan ligestilles med klassiske antioxidanter såsom C-vitamin, E-vitamin, glutation og β-karotener, og i enkelte studier er det vist at være mere effektivt end disse. Melatonins lipofilitet medfører en bredere vævspenetration også over placenta og blod-hjerne-barrieren. Et andet karakteristikum er, at melatonin både fungerer som en direkte og indirekte antioxidant. Den direkte effekt, som ikke er receptorafhængig, skyldes, at melatonin neutraliserer skadelige frie iltradikaler som hydroxylradikal og hydrogenperoxid (Figur 1). Den indirekte effekt, som er receptorafhængig, sker ved at fremme stimuleringen af genekspressionen for forskellige antioxidative enzymer og ved at fremme aktiviteten af de antioxidativt aktive enzymer som superoxiddismutase, glutationperoxidase, glutationreduktase og katalase (Figur 1) [2]. Biprodukter til melatonin synes også at være effektive til at modvirke oxidativt stress, noget, som de fleste antioxidanter ikke kan [2].

Oxidativt stress og kirurgiske indgreb

Minimalt invasiv kirurgi såvel som major kirurgi er forbundet med oxidativt stress [3, 9]. Af disse studier fremgår det, at størrelsen af det kirurgiske indgreb spiller en væsentlig rolle for graden af det oxidative stress. Den kliniske betydning af det oxidative stress er ikke tilstrækkeligt belyst i litteraturen, men der er studier, der peger på, at kirurgisk oxidativt stress blandt andet er korreleret til per- og postoperativ myokardieiskæmi. I humane studier er det vist, at fri radikal-dannelse under og efter kirurgiske indgreb er associeret til reduceret antioxidantniveau i plasma. Behandling med antioxidanter - enten ved behandling med en enkelt potent antioxidant eller ved indgift af flere antioxidanter samtidigt - har medført reduceret morbiditet og muligvis også reduceret mortalitet i forskellige kliniske situationer med stress [3-6].

Melatonin og oxidativt stress - dyreeksperimentelle studier

Ved oxidativt stress påført rotter, der mangler corpus pineale og dermed har et lavere endogent melatoninniveau, er den oxidative skade større end hos rotter, der har en fungerende corpus pineale. Okkludering af en koronararterie med efterfølgende reperfusion hos rotter uden corpus pineale giver også større risiko for arytmi og død [2]. Resultaterne tyder på, at den endogene fysiologiske melatoninkoncentration spiller en væsentlig rolle for bekæmpelse af akut oxidativt stress. Eksogent tilført melatonin i suprafysiologiske farmakologiske doser giver yderligere effekt, hvilket bl.a. er vist i et studie af Lee et al, som i farmakologiske doser behandlede rotter med melatonin som bolusinjektion forud for venstresidig koronararterieokklusion [10]. I dette og lignende studier reducerede melatonin arytmidannelsen og mortaliteten signifikant. Stoffets virkning blev tilskrevet den antioxidante effekt og evnen til at reducere neutrofil infiltration til iskæmisk/reperfunderet væv [10]. Melatonins a ntioxidative effekt er ydermere påvist ved oxidativt stress i lever, nyrer, hjerte, lunger, diaphragma og hjernevæv. Hvorvidt melatonin har en lignede effekt hos mennesker er ikke klarlagt.

Melatonin og oxidativt stress - humane studier

Oxidativt stress øges med alderen i takt med aldersbetinget faldende antioxidantaktivitet. Oxidativt stress er en central komponent i en lang række både akutte og kroniske medicinske sygdomme såsom kardiovaskulære lidelser hos patienter med diabetes, neurodegenerative tilstande, akut respiratorisk distress- syndrom samt gastroenterologiske og nefrologiske sygdomme. Lav sekretion af melatonin om natten er associeret med iskæmisk hjertesygdom. Manglende sekretion af melatonin hos bestemte faggrupper, hvor natarbejde forekommer hyppigt, menes at øge risikoen for bryst- og coloncancer. Formentlig skyldes dette manglende antioxidantbeskyttelse af hormonet om natten, da udsættelse for lys om natten supprimerer melatonindannelsen. Ved kirurgisk stress ses der som nævnt et øget akut oxidativt stressrespons. Det øgede postoperative stress menes at korrelere med forekomsten af myokardieiskæmi, lungeødem og sepsis. Hvis farmakologiske doser af melatonin kan påvises at have en effekt hos voksne, kan det tænkes, at melatonin i tilslutning til kirurgiske såvel som ikkekirurgiske tilstande kan reducere organskade ved iskæmiske tilstande og sepsis.

I litteraturen er der få humane studier, hvor man har forsøgt at modificere det oxidative stress ved behandling med melatonin. Nyfødte, der gennemgik operative indgreb for kongenitte gastrointestinale malformationer [3], blev således behandlet med melatonin. Denne behandlingsform medførte en signifikant bedring i inflammatoriske og oxidative stressmarkører med klinisk bedring som resultat [3]. I andre studier har man påvist, at der hos nyfødte med sepsis, asfyksi og respiratorisk distress- syndrom findes en lignende positiv effekt af stoffet på oxidative og inflammatoriske mediatorer med forbedret overlevelse som resultat [4-6].

Konklusion

Oxidativt stress, der resulterer i organsskade i varierende grad, øges i takt med størrelsen af det kirurgiske indgreb. I humane studier er postoperativt oxidativt stress vist at korrelere med postoperativ myokardieiskæmi og sepsis. Grundet melatonins potente antioxidante effekt er stoffet anvendt i dyreeksperimentelle studier til at reducere oxidativt stress. I disse studier har melatonin ikke alene reduceret morbiditeten, men også mortaliteten. Ligeledes er stoffets antioxidante betydning søgt belyst i få humane studier (på nyfødte). Der er til dato ikke foretaget undersøgelser med voksne med henblik på reduktion af oxidativt stressrespons vha. melatoninbehandling. Det er heller aldrig tidligere vist, hvorvidt behandling med melatonin kan medføre en reduktion i forekomsten af peri- og postoperativ myokaridieiskæmi. En mulig effekt af melatonin ved akut oxidativt stress som f.eks. efter kirurgisk traume synes derfor at være nærliggende at undersøge.


Bülent Kücükakin, Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling D, Gentofte Hospital, DK-2900 Hellerup. E-mail: bulkuc01@gentoftehosp.kbhamt.dk

Antaget: 10. juli 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet



Summary

Summary Melatonin against surgical stress Ugeskr Læger 2007;169(14):1306-1308 Surgery is associated with oxidative stress. Oxidative stress is correlated with postoperative myocardial ischaemia. It has been shown that the endogenous hormone melatonin has antioxidant effects. A potential benefit of melatonin has been proven in experimental studies as well as in neonates. Melatonin has not been used in adult patients with acute oxidative stress. A potential beneficial effect of melatonin in patients after surgery is possible and should be investigated in the future.

Referencer

  1. Baudouin SV, Saunders D, Tiangyou W et al. Mitochondrial DNA and survival after sepsis: a prospective study. Lancet 2005;366:2118-21.
  2. Reiter RJ, Tan DX, Gitto E et al. Pharmacological utility of melatonin in reducing oxidative cellular and molecular damage. Pol J Pharmacol 2004;56: 159-70.
  3. Gitto E, Romeo C, Reiter RJ et al. Melatonin reduces oxidative stress in sur-gical neonates. J Pediatr Surg 2004;39:184-9.
  4. Gitto E, Reiter RJ, Cordaro S et al. Oxidative and inflammatory parameters in respiratory distress syndrom of preterm newborns: beneficial effects of melatonin. Am J Perinatol 2004;21:209-16.
  5. Gitto E, Karbownik M, Reiter RJ et al. Effects of melatonin treatment in septic newborns. Pediatr Res 2001;50:756-60.
  6. Fulia F, Gitto E, Cuzzocrea S. Increased levels of malondialdehyde and nitrite/nitrate in the blood of asphyxiated newborns: reduction by melatonin. J Pineal Res 2001;31:343-9.
  7. Scheer FA, van Montfrans GA, van Someren EJ et al. Daily nighttime melatonin reduces blood pressure in male patients with essential hypertension. Hypertension 2004;43:192-7.
  8. Reiter RJ. Mechanisms of cancer inhibition by melatonin. J Pineal Res 2004;37:213-4.
  9. Cronin AJ, Keifer JC, Davies MF et al. Melatonin secretion after surgery. Lancet 2000;356:1244-5.
  10. Lee YM, Chen HR, Hsiao G et al. Protective effects of melatonin on myocardial ischemia/reperfusion injury in vivo. J Pineal Res 2002;33:72-80.