Metaboliske og hormonale defekter hos hiv-patienter med lipodystrofi - med fokus på insulinvirkning og beta-cellefunktion

Emnet for doktorafhandlingen er metaboliske implikationer af det fedtomfordelingssyndrom, som rammer hiv-inficerede patienter, det såkaldte hiv-associerede lipodystrofisyndrom (HALS). De første arbejder om HALS blev publiceret i 1998, to år efter højaktiv antiretroviral terapi (HAART) blev bredt introduceret i behandling af hiv. HAART har revolutioneret prognosen for hiv-infektion, således at mortalitetsraten hos en nyopdaget hiv-inficeret patient i dag er reduceret med omkring 90% i forhold til før 1996. Op mod 40% af hiv-patienter i HAART udvikler HALS. De enkeltarbejder, der udgør doktorafhandlingen, er udført under min ansættelse som klinisk assistent ved henholdsvis Endokrinologisk Afdeling, Infektionsmedicinsk Afdeling og Klinisk Forskningsenhed, Hvidovre Hospital.

Doktorafhandlingen har til formål at beskrive aspekter af metaboliske komplikationer i HALS samt belyse mulige mekanismer herfor. Med guldstandardteknik til bestemmelse af insulinvirkning kunne det påvises, at især den non-oksidative glukosemetabolisme er reduceret i HALS, hvilket delvist kunne forklares ved nedsat glykogensyntaseaktivitet i skeletmuskulatur. Insulinsignalering var nedsat mellem IRS1-PI3-kinase og Akt-kinase, hvilket kunne forklare downstream- defekter i insulinsignaleringen indtil niveau med glykogensyn-taseaktivitet. Desuden sandsynliggør resultaterne af undersøgelserne, at HALS er karakteriseret ved:

• nedsat førstefaseinsulinsekretion

• insulinresistens på betacelleniveau associeret til plasma- non-glukose-sekretagoger

• nedsat hepatisk insulinekstraktion

• tidlig defekt i præhepatisk insulinsekretion, som kan medføre nedsat glukosetolerance.

Arbejderne belyser desuden hos hiv-patienter i HAART:

• inkretinhormoners sekretion og deres betydning for insulinsekretion

• relation mellem hyperlaktatæmi, muskel-mitokondrie-koncentration og antiretrovirale midler

• præanalytiske forhold af betydning for bestemmelse af plasmalaktat

• vækstfaktorer og væksthormonsekretion

• betydning af behandling med lavdosisvæksthormon for plasmavækstfaktorer.

Afledt af disse arbejder er der i regi af Klinisk Forsknings Enhed, Hvidovre Hospital under ledelse af overlæge, ph.d. Ove Andersen, iværksat:

• fase 3-studie af væksthormons virkning på immunforsvar og fedtomfordeling hos hiv-patienter i HAART

• undersøgelse af sammenhæng mellem fedt-(om-)fordeling, insulinvirkning, lipidæmi og immunologi hos hiv-patienter i HAART. Undersøgelsen, der benytter DEXA-skanning til bestemmelse af fedtfordeling vil omfatte flere end 800 patienter.

Sandsynlige fremtidige forskningsområder er at undersøge, om kønshormonsubstitution har en rolle i behandling af HALS samt, hvilken betydning D-vitamin har for immunstatus hos hiv-patienter i HAART.